布洛芬注射液

一、項目概況

1.項目名稱：布洛芬注射液

2.劑型：注射液

3.規(guī)格：400mg/4mL，800mg/8mL

4.適應(yīng)癥：（1）輕、中度疼痛的治療（2）中、重度疼痛時作為阿片類鎮(zhèn)痛劑的輔助用藥（3）用于解熱。

5.用法用量：（1）疼痛：每6小時靜脈滴注400-800mg，滴注時間30分鐘以上。（2）發(fā)熱：每4-6小時注射400mg，或4小時注射100-200mg后，如有必要，再行靜脈滴注400mg，滴注時間30分鐘以上。

    靜脈滴注之前，藥物必須稀釋至終濃度為4mg/mL或者更低，合適的稀釋劑包括0.9%氯化鈉注射液，5%葡萄糖注射液或乳酸鹽林格溶液

6.特點：布洛芬的首個靜脈注射劑型

二、國內(nèi)外研究現(xiàn)狀和注冊申報情況

1.作用機制

    與其他非甾體抗炎藥相似，布洛芬的作用機理不是非常明確，可能與前列腺素合成酶抑制劑有關(guān)，布洛芬注射液具有抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用。

2.藥代動力學(xué)

    布洛芬是既有[-]R-又有[+]S-對映體的消旋體,體內(nèi)外研究表明[+]S-對映體具有臨床活性，[-]R-不具有活性，有60%可以在成人體內(nèi)轉(zhuǎn)換成[+]S-對映體。[-]R-對映體為藥物的整體水平提供了活性儲備。健康志愿者應(yīng)用布洛芬注射液后，藥代動力學(xué)參數(shù)如下：

3.臨床試驗

  3.1鎮(zhèn)痛

    布洛芬注射劑在治療急性疼痛方面，一項腹式子宮切除術(shù)臨床試驗，319例女性患者隨機分組，每6小時靜脈滴注800mg布洛芬或安慰劑（手術(shù)進(jìn)行中），以嗎啡作為基礎(chǔ)治療藥物。布洛芬組患者24小時的嗎啡消耗量比安慰劑組明顯降低，分別為47mg和56mg?；颊呤褂貌悸宸易⑸鋭┖螅?4小時內(nèi)的疼痛程度明顯降低。

  3.2解熱

    一項多中心臨床試驗，120名體溫超過101oF的患者隨機分組，并分別給予布洛芬100mg、200mg、400mg或安慰劑，24小時內(nèi)，每4小時給藥一次。布洛芬三個劑量組4小時之后體溫降低明顯（<101oF）的患者比例比安慰劑明顯為多，分別為65%, 73%, 77% and 32%。

    一項單中心臨床試驗，60名住院患有惡性瘧疾、體溫>100.4°F 的患者隨機分組，分別給予400mg布洛芬和安慰劑，24小時之內(nèi)每6小時給藥一次。24小時內(nèi)治療組的溫度比安慰劑組有明顯降低。

4.國內(nèi)外注冊情況

    2009年6月， Cumberland 公司的布洛芬注射液在美國獲得FDA的上市許可，商品名：Caldolor，這是布洛芬的首個注射制劑。迄今為止，大多數(shù)非甾體抗炎藥只有口服劑型，布洛芬注射劑的上市為疼痛和發(fā)熱、同時又不方便口服的患者帶來了方便。

    國內(nèi)尚未有單位進(jìn)行布洛芬注射液的研發(fā)報道。

5.知識產(chǎn)權(quán)狀態(tài)

    Cumberland 公司在中國申請了發(fā)明專利，專利號：CN1302771C，該專利集中在精氨酸與布洛芬摩爾比方面，保護范圍為摩爾比小于1：1。我們可以調(diào)整精氨酸與布洛芬的比例，獲得與其0.92:1相同的效果，從而避開其專利保護。

三、市場前景分析

    非甾體抗炎藥（NSAIDs）具有較好的消炎解熱鎮(zhèn)痛作用，被廣泛地用于治療關(guān)節(jié)炎（特別是RA、OA）和各種炎癥引起的疼痛。

    布洛芬最早是1968年在英國上市，由于解熱鎮(zhèn)痛方面的療效顯著，而且毒性低，優(yōu)于阿司匹林和撲熱息痛，因而市場迅速擴大。由于布洛芬較好的療效和具有較少的不良反應(yīng)，美國、英國相繼批準(zhǔn)將其同處方藥轉(zhuǎn)為非處方藥。到20世紀(jì)90年代初，世界市場布洛芬制劑的銷售額已突破10億美元大關(guān)，是最早突破10億美元的解熱鎮(zhèn)痛藥產(chǎn)品。

    布洛芬良好的解熱鎮(zhèn)痛效果帶動了眾多劑型的開發(fā)上市，目前除了注射劑之外，均為口服劑型和局部給藥劑型，有片劑、膠囊、干混懸劑、顆粒劑、滴劑、泡騰片、口崩片以及軟膏、凝膠、搽劑。布洛芬注射劑如果能夠開發(fā)上市，將是眾多疼痛和發(fā)熱患者的福音，國外多項大型臨床試驗均顯示了布洛芬注射液在治療輕中度疼痛、甚至是重度疼痛以及解熱方面的優(yōu)良效果。布洛芬靜脈注射液主要為不能口服的住院患者解除疼痛和退熱。目前市售減輕疼痛的注射劑僅有阿片類藥物嗎啡和哌替啶和非甾體消炎藥酮咯芬。阿片類藥物會造成鎮(zhèn)靜、惡心、嘔吐、認(rèn)知損傷和抑制呼吸。酮咯芬有增加出血的危險，胃腸道和腎并發(fā)癥。盡管出現(xiàn)這些不良反應(yīng)，美國治療疼痛的注射劑市場2008年仍達(dá)約 6.79億單元。

    臨床研究顯示，布洛芬靜脈注射液對14 00例住院患者減輕疼痛和退熱安全有效。在Ⅲ期臨床研究中，使用布洛芬注射液的患者顯著減輕術(shù)后首個24小時疼痛的強度，同時也顯著減少他們使用的嗎啡量。臨床研究包括病危和非病危發(fā)熱患者較安慰劑顯著降低體溫。在這些臨床研究中，布洛芬靜脈注射液未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。