產(chǎn)品名稱：
三代口服類頭孢轉(zhuǎn)讓--頭孢特倫新戊酯
產(chǎn)品類別：未知類型
信息內(nèi)容：頭孢特侖新戊酯(片劑、顆粒劑)
一、簡(jiǎn)介
1、名稱
中文名：頭孢特侖新戊酯(又稱“頭孢特倫酯”)
英文名：Cefteram Pivoxil Tablets
2、化學(xué)名
(+)-(6R,7R)-7-[(z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亞胺乙酰胺基]-3-[(5-甲基-2H-四唑-2-基)-甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)〔4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸新戊酰氧甲酯
3、結(jié)構(gòu)式
4、劑型、規(guī)格
片劑。50 mg，100 mg。顆粒劑：0.25g、0.5g(100mg/g)。
5、適應(yīng)癥
本品主要用于青霉素及第一、二代頭孢菌素產(chǎn)生耐藥或用氨基糖甙類抗生素達(dá)不到治療效果的G-菌引起的各種感染。如扁桃體炎、咽喉炎、支氣管炎、肺炎、支氣管擴(kuò)張(感染時(shí))等；泌尿系統(tǒng)感染：如腎盂腎炎、膀胱炎、淋球菌性尿道炎等；生殖系統(tǒng)感染：如子宮內(nèi)感染、子宮內(nèi)膜炎、子宮附件炎等；中耳炎、副鼻竇炎等。
6、類別
原料/片劑6類，顆粒劑5類。
二、選題的目的與依據(jù)
頭孢類抗生素藥物是抗感染藥物中一支強(qiáng)大而有力的生力軍，它具有療效高、副作用小、抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)等特點(diǎn)。根據(jù)中國(guó)藥學(xué)會(huì)科技開發(fā)中心《全國(guó)醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)信息網(wǎng)》219家醫(yī)院購(gòu)藥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)看，2000年頭孢類抗生素的總體銷售金額達(dá)到13.7億元人民幣，比1999年增長(zhǎng)11.56%，占抗感染藥總銷售額的43.91%。目前，市場(chǎng)上使用的頭孢類抗生素有32個(gè)品種，其中頭孢曲松、頭孢噻肟鈉、頭孢環(huán)已烯三個(gè)藥品分列銷售前3名，排名前10位的藥品合計(jì)占到頭孢類總銷售額的83.21%。
口服頭孢菌素由于服用方便且經(jīng)濟(jì)實(shí)惠，因而深受醫(yī)務(wù)人員和病患者的歡迎。1990年世界頭孢菌素產(chǎn)量2000噸，其中口服頭孢菌素就達(dá)1600噸，占80%。20世紀(jì)80年代以前的口服頭孢菌素只適用于輕度感染癥的治療，第三代口服頭孢菌素由于抗菌活性的大幅度提高，因而不僅可以治療上述感染，而且還可以治療免疫能力低下的嚴(yán)重感染患者。
我國(guó)“九五”及2010年醫(yī)藥科技發(fā)展規(guī)劃中，抗生素類藥品發(fā)展方向?yàn)椋河羞x擇地開發(fā)注射用第三代頭孢菌素，重點(diǎn)開發(fā)口服第三代頭孢菌素，大力開發(fā)第二代（口服）、第四代頭孢菌素。
頭孢特侖酯由日本富山化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社研制開發(fā)，屬第三代口服頭菌素酯化物?？诜蘸蠼?jīng)腸管壁酯酶水解成為有抗菌活性的頭孢特侖。其抗菌譜廣，對(duì)腸桿菌科等革蘭氏陰性桿菌具高度抗菌活性；對(duì)鏈球菌屬、球菌等革蘭氏陽(yáng)性球菌亦具有良好抗菌作用；與現(xiàn)有第一、二代口服頭菌素相比對(duì)吲哚陽(yáng)性變形桿菌、弗勞地枸櫞酸、陰溝腸桿菌等腸桿菌科細(xì)菌和抗菌作用增強(qiáng)。對(duì)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，國(guó)外已上市取得了滿意的療效，患者耐受性好，不良反應(yīng)少見。
1、頭孢特侖酯作用機(jī)制
本品屬第三代口服頭孢子菌素頭孢特侖的酯化物，口服吸收后經(jīng)腸管壁酪酶水解成為有抗菌活性的頭泡特倫。其抗菌譜廣，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。本品通過(guò)與細(xì)菌PBP、PBP1及PB P1 BS結(jié)合阻止細(xì)菌細(xì)胞壁合成而起殺菌作用。對(duì)G-桿菌，如大腸桿菌、克雷伯氏菌屬、沙門氏菌屬、異型枸櫞酸桿菌、奇異變形桿菌、嗜水氣單胞菌及小腸結(jié)腸炎耶爾森菌等的抗菌活性高于頭孢氨芐、頭孢克洛及氨芐西林，但不及頭孢噻肟及頭孢曲松。對(duì)弗勞地枸櫞酸桿菌、粘質(zhì)沙雷菌、普通變形桿菌、摩氏摩根菌、雷氏普羅威登斯菌均具抗菌活性。本品對(duì)包括產(chǎn)酶菌株的流感桿菌、淋球菌有高度抗菌活性，對(duì)卡他莫拉菌的抗菌活性優(yōu)于頭孢克洛及頭孢氨芐。大部分耐阿莫西林、頭孢氨芐、頭孢克洛及部分耐慶大霉素、甲氧芐啶(TMP)的腸桿菌科細(xì)菌仍對(duì)本品敏感。本品對(duì)假單胞菌屬及半數(shù)的不動(dòng)桿菌屬抗菌作用弱，對(duì)甲氧西林敏感的葡萄球菌(MSSA、MSSE)具有抗菌作用，對(duì)化膿性鏈球菌、溶血性鏈球菌的MIC值較頭孢他美低2個(gè)稀釋度以上，與頭孢呋辛、頭孢克洛相仿。對(duì)肺炎球菌、無(wú)乳鏈球菌和草綠色鏈球菌具高度抗菌活性，對(duì)腸球菌屬、甲氧西林耐藥葡萄球菌(MRSA、MRSE)、木糖氧化無(wú)色桿菌、黃桿菌屬細(xì)菌、棒桿菌JK及單核細(xì)胞增生利斯特菌無(wú)抗菌活性。對(duì)脆弱類桿菌及羧菌屬以外的厭氧菌具有抗菌活性。
2、藥代動(dòng)力學(xué)
健康成人空腹服用本品100mg，其血藥峰濃度(Cmax)為1.11±0.8μg/ml，達(dá)峰時(shí)間(Tmax)為1.49h，清除半衰期(t1/2)為0.83h，AUC為3.59μg.h/ml。連續(xù)給藥藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與一次給藥者相仿，末發(fā)現(xiàn)明顯體內(nèi)蓄積。本品在體內(nèi)分布廣泛，如痰液、中耳滲出液、扁桃體、上頜竇粘膜、篩竇粘膜、鼻息肉、尿道分泌物、拔牙創(chuàng)面及女性生殖系統(tǒng)等組織體液中均分布良好。本品代謝物主要經(jīng)腎臟排泄，部分以活性形式經(jīng)膽汁排泄，8h內(nèi)尿中原形排泄率為25.9%～32.8%。當(dāng)腎功能減退時(shí)，血藥濃度上升，t1/2延長(zhǎng)2～5倍，尿中排泄率下降。
三、國(guó)內(nèi)外有關(guān)本品的生產(chǎn)、使用情況
1、開發(fā)上市情況
本品由最早日本富山化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社開發(fā)，于1987年在日本首次上市，劑型為片劑，規(guī)格有50mg和100mg；1987年日本藥典收載本品；1990年富山化學(xué)株式會(huì)社又開發(fā)了本品的兒科用顆粒劑，規(guī)格為1g:100mg。
頭孢特侖酯于1994年在我國(guó)進(jìn)口，進(jìn)口注冊(cè)證號(hào)為X940215、X940216。最初由海南海藥實(shí)業(yè)股份有限公司海口市制藥廠分裝，商品名為富山龍，現(xiàn)由廣州南新制藥有限公司獨(dú)家代理銷售，商品名為托米倫；目前本品尚未國(guó)產(chǎn)化。1999年國(guó)家計(jì)委辦公廳關(guān)于頭孢特侖酯的定價(jià)為86.30元（50mg×10片），2000年海南省物價(jià)局定價(jià)為103.00元（50mg×10片）。
2、臨床應(yīng)用
由于頭孢特侖酯抗菌活性強(qiáng)、抗菌譜廣，口服后在組織體液中可達(dá)到有效殺菌濃度，使該藥上市后廣泛用于臨床各科。20世紀(jì)80年代中期日本對(duì)其進(jìn)行了全國(guó)范圍的多中心臨床評(píng)價(jià)，綜合97篇臨床報(bào)告和論著，共2160例各種感染臨床試驗(yàn)，絕大部分300～600 mg/d，分3次給藥，療程7～l 4天。臨床總有效率81.2%，其中呼吸道感染為80.7%，尿路感染為80.2%，婦產(chǎn)科感染為91.4%，耳鼻喉科感染為76.6%，口腔科感染為88.7%，眼科感染的76%。細(xì)菌總清除率為84.5%，其中革蘭陰性桿菌的清除率為83.0%，革蘭陽(yáng)性球菌為75.3%。
日本山木健市等用頭孢特侖酯200mg、tid，治療8l例呼吸道感染，臨床有效率為84%，細(xì)菌清除率為91.3%。日本黑英典等在兒科領(lǐng)域用本品9mg/(kg•d)治療中耳炎、支氣管炎、肺炎及皮膚軟組織感染等53例，病原菌以B組鏈球菌、肺炎球菌及流感桿菌為主，臨床有效率為98.7%，細(xì)菌清除率為91.8%。日本河田幸道等對(duì)293例復(fù)雜性尿路感染患者，用本品和頭孢羥氨芐進(jìn)行隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，頭抱特倫酯組153例，100mg、tid；對(duì)照組140例，250mg、tid，療程均為5～7d。其臨床有效率分別為63.4%和59.3%，細(xì)菌清除率分別為76.7%和75.6%。日本松本靜治等對(duì)婦科感染以本品和巴氨西林進(jìn)行對(duì)照試驗(yàn)，其臨床有效率分別為74.2%和65.5%，細(xì)菌總清除率分利為85.4%和58.2%。
國(guó)內(nèi)李光輝等于1994年在上海醫(yī)科大學(xué)華山醫(yī)院首次應(yīng)用本品，并以頭孢克洛作對(duì)照，在123例呼吸道、尿路感染患者中進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，頭孢特侖酯組63例，300～600mg/d，頭孢克洛組60例，750～1500mg/d，結(jié)果臨床有效率及細(xì)菌總清除率頭孢特侖酯組為92.1%和91.4%，頭孢克洛組為83.3%和85.2%，不良反應(yīng)發(fā)生率頭孢特侖酯組為4.6%，頭孢克洛組為9.4%，均以消化道反應(yīng)為主。
國(guó)內(nèi)以頭孢地尼和頭孢特侖酯隨機(jī)對(duì)照治療急性輕中度呼呼道、泌尿道及皮膚軟組織感染，評(píng)價(jià)頭孢特侖酯的療效及安全性。31例患者接受頭孢地尼100～200 mg、每日3次；35例接受頭孢特侖酯100-200 mg、每日3次，療程7-14天。結(jié)果兩組痊愈率和有效率分別為74.2%、80.0%和96.8%、97.1%；兩組的細(xì)菌陽(yáng)性率和清除率分別為87.1%、85.7%和96.3%、93.3%，兩組不良反應(yīng)率分別為4.9%和9.1%（P>0.05），說(shuō)明頭孢特侖酯是一高效、安全、患者耐受性好和服用方便的新型抗感染藥物，可用于治療各種敏感菌所致的輕、中度細(xì)菌感染。
為評(píng)價(jià)頭孢特侖酯治療細(xì)菌感染的安全性和有效性，在123例呼吸道、尿路感染患者中，以頭孢匹羅作對(duì)照藥進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究。臨床有效率及細(xì)菌清除率頭孢特侖組為92.1%和91.4%，頭孢克羅組為83.3%和85.2%。不良反應(yīng)發(fā)生率頭孢特侖組為4.6%，頭孢克羅組為9.4%，均以消化道反應(yīng)主。最低抑菌濃度結(jié)果顯示，頭孢特侖酯對(duì)腸桿菌科等革蘭陰性桿菌具有高度抗菌活性，優(yōu)于第一、二代口服頭孢菌素及阿莫西林，對(duì)大腸桿菌的抗菌活性尚優(yōu)于慶大霉素和環(huán)丙沙星。本研究結(jié)果顯示，頭孢特侖酯治療呼呼道、尿路感染安全、有效。
四、知識(shí)產(chǎn)權(quán)情況
本品未在中國(guó)申請(qǐng)專利。日本富山化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社于于1995年4月19日在中國(guó)獲得了頭孢特侖酯的藥品行政保護(hù)，已于2002年10月19日期限屆滿(國(guó)家藥品監(jiān)督管理局于2002年10月公告)。因此，開發(fā)本品不涉及知識(shí)產(chǎn)權(quán)問題。
五、市場(chǎng)分析
頭孢菌素類在世界抗感染藥物中占較大比重，目前其銷售額約占抗感染藥銷售額的40%，有的國(guó)家高于這一數(shù)值。1998年頭孢菌素世界銷售額為70.73億美元，居領(lǐng)先的各類藥物中的第五位，較上年下降了1.2%。與1995年的102.2億美元銷售額減少了許多，這主要是受幾種暢銷的品種專利期滿或即將期滿，產(chǎn)量增加，價(jià)格下降等因素的影響。
但全球?qū)︻^孢菌素的消費(fèi)量有增無(wú)減。1985年世界頭孢菌素產(chǎn)量為1400噸，1995年達(dá)4700噸，1998年估計(jì)產(chǎn)量可達(dá)5600噸左右。從美國(guó)的銷售額看，頭孢菌素占據(jù)抗生素市場(chǎng)首位（45%），其次為青霉素（15%），喹諾酮類（11%），四環(huán)素類（6%），大環(huán)內(nèi)酯類（5%），其他類占18%。1997年美國(guó)抗生素銷售額24.049億美元，占美國(guó)藥品市場(chǎng)的3.0%。在美國(guó)，因控制醫(yī)院感染、化療和手術(shù)康復(fù)等預(yù)防性應(yīng)用的擴(kuò)展以及專利保護(hù)期滿，為頭孢菌素類等抗生素感染藥提供了最佳的市場(chǎng)機(jī)會(huì)。據(jù)日本厚生省1997年統(tǒng)計(jì)，藥品生產(chǎn)增長(zhǎng)0.8%，達(dá)到61478億日元（約522億美元），扭轉(zhuǎn)了下降的態(tài)勢(shì)，其中抗生素產(chǎn)值達(dá)到4335億日元（約36.81億美元），占總產(chǎn)值的8.4%，比1996年增長(zhǎng)10%。1998年日本抗生素銷售額達(dá)到6100億日元（約55.5億美元），其中頭孢菌素占49.34%，為3009.5億日元，口服頭孢菌素為1446.4億日元（占口服抗生素的45.2%），注射用頭孢菌素為1563.1億日元（占注射用抗生素的53.9%）。
我國(guó)頭孢菌素市場(chǎng)正處于大