□ 蔡德山

　　近年來(lái)，抗生素濫用導(dǎo)致了耐藥菌株的廣泛產(chǎn)生，且組織深部真菌感染發(fā)病率呈現(xiàn)出上升趨勢(shì)。另一方面，隨著人類免疫缺陷患者的增多，以及人體器官移植、介入性診斷治療和腫瘤化療藥物的使用，真菌感染發(fā)生率正逐年上升，從而推動(dòng)了抗真菌藥物市場(chǎng)的快速增長(zhǎng)。

　　國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)高速增長(zhǎng)

　　據(jù)美國(guó)IMS Health信息咨詢公司公布的數(shù)據(jù)表明： 2009年全球七大藥品市場(chǎng)（美國(guó)、英國(guó)、法國(guó)、意大利、德國(guó)、西班牙、日本）暢銷500強(qiáng)處方藥品中，抗感染類藥物市場(chǎng)銷售總額為487.46億美元，其中抗真菌感染藥銷售額為28.02億美元，占據(jù)了5.75%，同比上一年增長(zhǎng)了0.57%（見(jiàn)圖1）。受世界性侵入性真菌感染的發(fā)病率逐漸上升、免疫系統(tǒng)受損患者增加的影響，預(yù)測(cè)到2014年全球抗系統(tǒng)性真菌感染市場(chǎng)將達(dá)到44.50億美元。

　　根據(jù)社會(huì)流行病學(xué)調(diào)查研究表明，真菌感染是一個(gè)發(fā)病率較高的疾病，而且具有再感染率高的特點(diǎn)。在我國(guó)，真菌感染的發(fā)病率已達(dá)78%，從而推動(dòng)了抗真菌藥物市場(chǎng)的迅猛增長(zhǎng)。據(jù)中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)信息中心數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)顯示，在2006~2010年間，國(guó)內(nèi)22城市樣本醫(yī)院抗真菌藥品市場(chǎng)年增長(zhǎng)率均在20%以上，且逐年攀升。2010年，國(guó)內(nèi)22城市樣本醫(yī)院抗真菌感染藥品總體市場(chǎng)份額已達(dá)到了12.85億元，同比2009年的9.64億元增長(zhǎng)了33.3%（見(jiàn)圖2），預(yù)計(jì)目前國(guó)內(nèi)抗真菌感染藥品總體市場(chǎng)規(guī)模已達(dá)到50多億元，其中深部真菌感染藥物一直占有60%以上的市場(chǎng)。

　　2009年《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》中抗真菌藥物類別中，收載了吡咯類藥物、多烯類藥物、棘白菌素類和其他類四大類11個(gè)品種，分別用于淺表性真菌感染、深部真菌感染臨床治療。

　　圖1  全球七大藥品市場(chǎng)抗真菌藥品市場(chǎng)份額

　　圖2  國(guó)內(nèi)22城市樣本醫(yī)院抗真菌藥品市場(chǎng)

　　三唑類藥物表現(xiàn)不俗

　　2009年，全球抗真菌市場(chǎng)具有活力的品種主要是伏立康唑（Vfend）、卡泊芬凈（Cancidas）、兩性霉素B（AmBisome）、氟康唑（Diflucan）、米卡芬凈（Mycamine）、特比萘芬（Lamisil）、泊沙康唑（Noxafil）等七個(gè)品種。業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，低劑量、可口服使用的真菌感染預(yù)防藥物有較好市場(chǎng)前景。

　　在全球抗真菌藥物市場(chǎng)上，三唑類藥物表現(xiàn)不俗。臨床上應(yīng)用的三唑類抗真菌藥物主要是伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑和泊沙康唑。

　　伏立康唑?qū)儆谶量╊愃幬镏械娜蝾愇?，由美?guó)輝瑞公司開(kāi)發(fā)成功，2002年在美國(guó)首次上市。2010年輝瑞公司的伏立康唑全球銷售額為8.25億美元，同比上一年增長(zhǎng)了3.38%，2006～2010年五年平均增長(zhǎng)率為16.16%（見(jiàn)

　　圖3）。2005年，伏立康唑引進(jìn)我國(guó)。深圳市海濱制藥等6家企業(yè)獲準(zhǔn)生產(chǎn)伏立康唑原料藥。隨后晉城海斯制藥、德陽(yáng)華康藥業(yè)等數(shù)家企業(yè)生產(chǎn)注射用藥、片劑、和膠囊劑獲批。但進(jìn)口伏立康唑在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)仍占據(jù)主要份額。

　　氟康唑是合成的氟代三唑類化合物，同樣由美國(guó)輝瑞公司研制，1990年在美國(guó)上市，很快成為暢銷新藥，2003年銷售額達(dá)到11.76億美元的高峰。目前已上市20年，仍是抗真菌重要品種之一。據(jù)美國(guó)輝瑞公司年報(bào)顯示，2009年該公司氟康唑的全球性銷售額為3.34億美元，同比上一年下滑10.46%（見(jiàn)圖4）。國(guó)內(nèi)已有多家生產(chǎn)廠商仿制生產(chǎn)氟康唑。2011年最新數(shù)據(jù)顯示SFDA已下發(fā)314張生產(chǎn)批文，10家制藥企業(yè)生產(chǎn)氟康唑原料藥。國(guó)內(nèi)氟康唑主要?jiǎng)┬陀凶⑸湟?、粉針劑、膠囊、片劑、分散片、顆粒劑、氣霧劑和葡萄糖、氯化鈉注射液。臨床上使用較多的品牌是輝瑞公司進(jìn)口藥。

　　圖3 全球七大藥品市場(chǎng)伏立康唑銷售分析

　　圖4 近五年全球七大藥品市場(chǎng)氟康唑銷售分析

　　泊沙康唑?qū)儆诘诙蝾惪拐婢幬?。由先靈葆雅公司開(kāi)發(fā)成功，現(xiàn)在是默克/先靈葆雅旗下的品種。2005年11月在歐洲首次上市，在歐盟的25個(gè)成員國(guó)及冰島、挪威等國(guó)打開(kāi)了市場(chǎng)。該藥在美國(guó)和歐盟成功上市后，已成為抗真菌藥物市場(chǎng)的新秀。2007年進(jìn)入全球七大藥品市場(chǎng)暢銷500強(qiáng)排行榜，2009年全球性銷售額達(dá)到了1.79億美元，同比增長(zhǎng)了20.13%（見(jiàn)圖5）。目前在我國(guó)尚未開(kāi)發(fā)上市。泊沙康唑要想躋身于國(guó)內(nèi)老牌產(chǎn)品開(kāi)拓出的成熟市場(chǎng)，仍將面臨不小的壓力和挑戰(zhàn)。

　　抗真菌感染“深部”挺進(jìn)

　　目前，國(guó)內(nèi)臨床上常用的抗真菌藥物主要有氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、咪康唑和酮康唑，但真菌耐藥性的產(chǎn)生和快速發(fā)展已成為深部真菌感染治療上一個(gè)日益嚴(yán)峻的問(wèn)題，因此，隨著國(guó)內(nèi)外新藥的不斷上市和深部真菌感染患病率上升的影響，抗深部真菌感染藥物將不斷展現(xiàn)出廣闊的市場(chǎng)前景。而兩性霉素B及部分棘白菌素類抗真菌藥物在抗深部真菌感染方面正在不斷努力。

　　兩性霉素B是20世紀(jì)50年代中期從節(jié)結(jié)狀鏈霉素中產(chǎn)生的多烯類抗生素，具有廣譜抗真菌作用，是治療許多嚴(yán)重深部真菌感染的首選藥物。近年來(lái)，國(guó)外對(duì)其劑型改造后，制成了脂質(zhì)體劑型的兩性霉素B，在臨床上繼續(xù)發(fā)揮著良好作用。

　　兩性霉素B脂質(zhì)體是用脂質(zhì)體將兩性霉素B包裹而成的藥物，由美國(guó)明日之星公司研制開(kāi)發(fā)，1991年首先在英國(guó)和愛(ài)爾蘭上市，商品名AmBisome，而后相繼進(jìn)入歐洲13個(gè)國(guó)家以及北美和亞洲市場(chǎng)，1997年8月11日獲得FDA批準(zhǔn)。兩性霉素B脂質(zhì)體在國(guó)外應(yīng)用了多年，主要

　　經(jīng)營(yíng)廠商是美國(guó)吉利德和日本安斯泰來(lái)公司。從近幾年國(guó)外抗真菌藥品市場(chǎng)看，AmBisome有著較好的表現(xiàn)，2009年全球性銷售額為4.11億美元，同比上一年增長(zhǎng)了7.03%（見(jiàn)圖6）。我國(guó)醫(yī)院使用的兩性霉素B是華北制藥的注射用藥和陰道泡騰片、上海新先鋒藥業(yè)的注射用兩性霉素B脂質(zhì)體，以及進(jìn)口藥物安浮特克。

　　圖5 近年全球七大藥品市場(chǎng)泊沙康唑銷售分析

　　圖6 全球七大藥品市場(chǎng)兩性霉素B銷售分析

　　棘白菌素類(echinocandins)抗真菌藥物為一種新型脂肽類化合物，目前臨床上應(yīng)用的該類藥物主要是卡泊芬凈（Caspofungin）、米卡芬凈（Micafungin）和新產(chǎn)品阿尼芬凈(Anidulafungin)。

　　卡泊芬凈由美國(guó)默克公司研究開(kāi)發(fā)，2001年成功上市后，全球銷售額平穩(wěn)增長(zhǎng)，2009年達(dá)6.17億美元，同比上一年增長(zhǎng)了3.52%，2005～2009年五年平均增長(zhǎng)率為8.27%（見(jiàn)圖7）。2006年，默克公司卡泊芬凈獲準(zhǔn)進(jìn)入我國(guó)市場(chǎng)。

　　另一個(gè)棘白菌素類抗真菌藥物是米卡芬凈，由日本安斯泰來(lái)公司研制開(kāi)發(fā)，2002年首次在日本上市，2005年3月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)在全球上市，2006年得到兒童適應(yīng)證的批復(fù)，同年在中國(guó)獲批上市。因耐受性良好、療效確切而成為市場(chǎng)潛力良好的品種。、2009年，日本安斯泰來(lái)公司米卡芬凈全球銷售額為2.38億美元，同比上一年增長(zhǎng)了32.96%（見(jiàn)圖8）。

　　第三代棘白菌素類半合成抗真菌藥阿尼芬凈也是兩性霉素B的衍生物，由美國(guó)Vicuron制藥公司研制，2006年2月，輝瑞開(kāi)發(fā)的阿尼芬凈通過(guò)美國(guó)FDA認(rèn)證，用于治療食管感染和其他形式的念珠菌感染。

　　圖7 近年全球七大藥品市場(chǎng)卡泊芬凈銷售分析

　　圖8 全球七大藥品市場(chǎng)米卡芬凈銷售分析