——對阿爾茨海默病藥物研發(fā)狀況的分析

　　目前還沒有藥物可以阻止或者逆轉(zhuǎn)阿爾茨海默病的進(jìn)展。在過去10年里，該研究領(lǐng)域，已有20余種新藥在晚期臨床試驗中遭遇失敗。不過現(xiàn)在有3種極具潛力的阿爾茨海默病新藥處于Ⅲ期階段。下面，我們將對阿爾茨海默病藥物研發(fā)中遇到的問題和研究進(jìn)展進(jìn)行分析，以探討該領(lǐng)域藥物研發(fā)的經(jīng)驗教訓(xùn)。

　　新假說促進(jìn)新藥研發(fā)

　　阿爾茨海默病發(fā)病的一個主要原因就是與記憶和認(rèn)識功能有關(guān)的化學(xué)遞質(zhì)乙酰膽堿水平下降，膽堿酯酶抑制劑可以提高乙酰膽堿的效應(yīng)。乙酰膽堿酯酶抑制劑是目前阿爾茨海默病治療的標(biāo)準(zhǔn)藥物，有助于維持腦內(nèi)乙酰膽堿的水平。目前市場上銷售的此類藥物有艾斯能(利斯的明)、Razadyne (加蘭他敏)以及安理申(多奈哌齊)。

　　膽堿酯酶抑制劑類藥物可以改善阿爾茨海默病患者的癥狀，延緩疾病的發(fā)展，但是不能阻止或者逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程。

　　在過去的幾年里，阿爾茨海默病新藥臨床試驗幾經(jīng)波折。開發(fā)的新藥與目前市場上藥物的不同在于可以針對疾病的發(fā)病原因，而不是癥狀。研究者發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病患者腦內(nèi)有兩個顯著的病理特征：腦內(nèi)特定區(qū)域出現(xiàn)的老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)。老年斑是神經(jīng)元外一種叫做β-淀粉樣蛋白的集聚和沉積形成，神經(jīng)纖維纏結(jié)是神經(jīng)元內(nèi)的一種微管相關(guān)蛋白質(zhì)Tau高度磷酸化聚集形成。過去20年里，對阿爾茨海默病的主要研究就是揭示這兩種病理特征在引起阿爾茨海默病發(fā)病中的作用，當(dāng)然前提是假設(shè)它們對疾病具有直接的作用。

　　“β-淀粉樣蛋白假說”的首次提出是在1991年，該假說認(rèn)為阿爾茨海默病的發(fā)病是由β-淀粉樣蛋白所觸發(fā)的。此后開發(fā)的許多新藥都是為了清除腦內(nèi)過多的β-淀粉樣蛋白，降低其生成或者預(yù)防其聚集成老年斑。

　　基于阿爾茨海默病的病理特征，除了“β-淀粉樣蛋白假說”之外，業(yè)內(nèi)還提出了“Tau蛋白假說”。研究者認(rèn)為，腦內(nèi)Tau蛋白的聚集對神經(jīng)元具有毒性作用，從而引起神經(jīng)元的死亡。

　　選錯患者致研發(fā)失敗

　　許多靶向作用于β-淀粉樣蛋白的藥物研究都遭遇了失敗。

　　禮來的Semagacestat是最近遭遇失敗的研發(fā)藥物之一。去年8月份，Semagacestat對輕中度阿爾茨海默病的Ⅲ期研究結(jié)果公布之后，禮來終止了對Semagacestat的臨床開發(fā)。讓研究者驚訝的是，試驗顯示，Semagacestat加速了阿爾茨海默病的進(jìn)展，而不是發(fā)揮延緩作用。另外，Semagacestat還導(dǎo)致了受試者身體和精神功能的下降，增加了皮膚癌發(fā)生的風(fēng)險。

　　Semagacestat屬于γ-分泌酶抑制劑，γ-分泌酶是引起體內(nèi)生成β-淀粉樣蛋白增加的關(guān)鍵酶。γ-分泌酶抑制劑可以抑制淀粉樣前蛋白生成β-淀粉樣蛋白。

　　早在2008年，有研究發(fā)現(xiàn)，另一個γ-分泌酶抑制劑——Myriad Genetics公司的Tarenflurbil對改善輕度阿爾茨海默病患者的認(rèn)知功能和簡單的日常生活活動（如穿衣和飲食）也沒有效果。

　　遭遇類似失敗的還有Neurochem公司的Alzhemed (tramiprosate)。Alzhemed的作用機制與上述兩種藥物不同，它是結(jié)合到β-淀粉樣蛋白并阻止這些蛋白聚集形成老年斑。

　　上述新藥研究的失敗引起了人們對“β-淀粉樣蛋白假說”的質(zhì)疑，因為腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白的聚集是導(dǎo)致阿爾茨海默病發(fā)病的主要原因并非是明確的事實。不過人們又相信β-淀粉樣蛋白與阿爾茨海默病發(fā)病存在著某些聯(lián)系，而且這些聯(lián)系要比起初想象的復(fù)雜得多。

　　據(jù)禮來產(chǎn)品研發(fā)負(fù)責(zé)人史蒂文·保羅（Steven Paul）稱：“β-淀粉樣蛋白假說并沒有錯，只不過是新藥的測試選錯了患者。許多Ⅲ期試驗的受試者都是輕中度阿爾茨海默病患者，患者的腦部損害已經(jīng)較為嚴(yán)重，在這些階段，抗β-淀粉樣蛋白藥物已經(jīng)很難發(fā)揮作用。基于這些原因，試驗納入的患者應(yīng)該是在疾病發(fā)生的更早期，甚至是在癥狀出現(xiàn)之前者?！?/P>

　　史蒂文·保羅在《自然》雜志上發(fā)表文章稱：“β-淀粉樣蛋白在腦內(nèi)的聚集和沉積，發(fā)生在輕度認(rèn)知損害(被認(rèn)為是阿爾茨海默病的前驅(qū)癥狀)之前10年甚至更久。測試β-淀粉樣蛋白假說，尤其是測試降低β-淀粉樣蛋白的γ-分泌酶抑制劑療效的最好方法，就是要選擇早期的阿爾茨海默病患者或者是那些還沒有出現(xiàn)癥狀的患者進(jìn)行臨床試驗?！?/P>

　　三種新藥研發(fā)前景樂觀

　　目前有3種可以緩解阿爾茨海默病的藥物處于Ⅲ期試驗中，并有可能在未來幾年上市。

　　禮來和伊蘭公司的β-淀粉樣蛋白抗體Solanezumab到2012年4月份即可完成Ⅲ期試驗。Solanezumab可以特異性與可溶性的β-淀粉樣蛋白結(jié)合，從而通過血流把腦內(nèi)多余的β-淀粉樣蛋白清除掉。在較早的臨床研究中，Solanezumab對血液和腦脊液中的β-淀粉樣蛋白的清除具有劑量依賴效應(yīng)。不過這些研究時間較短，不能評價藥物對延緩阿爾茨海默病進(jìn)展的療效，禮來希望在Ⅲ期試驗中能夠提供相關(guān)證據(jù)。

　　輝瑞/Medivation公司合作研究的 Dimebon (latrepirdine)是一種治療重度阿爾茨海默病的線粒體功能調(diào)節(jié)劑。Dimebon可以通過保持腦內(nèi)的神經(jīng)元線粒體功能來對抗疾病對腦神經(jīng)的損害。去年12月，Medivation開始進(jìn)行一項名為CONCERT的研究。此項研究將Ⅲ期臨床試驗設(shè)置為12個月，通過聯(lián)合安理申（多奈哌齊）評價對輕中度阿爾茨海默病患者的療效。CONCERT研究結(jié)果將會在2012年上半年公布。

　　由強生和輝瑞聯(lián)合開發(fā)的Bapineuzumab也處于晚期研究階段。Bapineuzumab是一種β-淀粉樣蛋白的人源化單克隆抗體，可以與β-淀粉樣蛋白結(jié)合并將其從腦內(nèi)清除。Bapineuzumab還可以預(yù)防在阿爾茨海默病的發(fā)生和進(jìn)展中發(fā)揮重要作用的老年斑形成。最近一項發(fā)表于《柳葉刀》雜志的研究顯示，輕中度阿爾茨海默病患者通過Bapineuzumab治療，腦內(nèi)的β-淀粉樣蛋白可降低25%。后續(xù)的研究顯示，Bapineuzumab還可以降低腦內(nèi)的Tau蛋白，從而為此藥治療阿爾茨海默病提供了兩種機會。

　　另外，目前還有許多處于臨床前或者臨床早期的阿爾茨海默病藥物，如羅氏的兩項Ⅱ期新藥項目RG3487和RG1450；羅氏還有一項認(rèn)知疾病治療新藥項目RG1662，目前處于Ⅰ期階段，亦可用于阿爾茨海默病的治療；羅氏獨立的生物技術(shù)部門基因泰克也有一項β-淀粉樣蛋白抗體項目，目前處于Ⅱ期階段。

　　糖尿病藥物或可開辟治療新思路

　　最新研究顯示，新的糖尿病藥物有助于增強腦內(nèi)細(xì)胞的生長，從而發(fā)揮治療阿爾茨海默病的作用。 此類藥物包括諾和諾德的利拉魯肽和禮來的百泌 達(dá)。這兩種藥物都是胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)衍生物，可以幫助機體產(chǎn)生胰島素。

　　糖尿病藥物可以用于治療阿爾茨海默病的聯(lián)想都是來自于針對糖尿病和阿爾茨海默病之間的某些聯(lián)系進(jìn)行的研究。最新一項研究結(jié)果表明，糖尿病患者與無糖尿病者相比較，前者發(fā)生阿爾茨海默病的可能性增加65%，于是有學(xué)者提出阿爾茨海默病是“3型糖尿病”的說法。這一研究是否開辟了糖尿病藥物用于治療阿爾茨海默病的新思路，還需要進(jìn)一步的研究來證實。

　　相關(guān)鏈接

　　已上市的阿爾茨海默病藥物

　　加蘭他敏(商品名：Razadyne，Nivalin)

　　屬于膽堿酯酶抑制劑，適用于治療輕中度阿爾茨海默病，有助于在有限時間內(nèi)延緩阿爾茨海默病的癥狀以及預(yù)防惡化。最初是由保加利亞的Sopharma制藥公司研究和生產(chǎn)，目前在全球多個國家上市。該藥成分從雪片蓮的球莖中分離提取，因為提取物種稀少，提取出的加蘭他敏昂貴，從而引發(fā)全球許多企業(yè)開始通過化學(xué)合成的方式來合成加蘭他敏。例如美國強生公司旗下子公司Ortho-McNeil Pharmaceutical生產(chǎn)銷售的Razadyne。最近，印度最大制藥商太陽藥業(yè)有限公司獲得FDA批準(zhǔn)其加蘭他敏仿制藥在美國銷售。

　　利斯的明(商品名：艾斯能)

　　艾斯能是由諾華開發(fā)的膽堿酯酶抑制劑，用于治療阿爾茨海默病引起的中度癡呆。目前市場上有許多利斯的明仿制藥，包括山德士和太陽藥業(yè)的產(chǎn)品。膽堿酯酶抑制劑可以提高乙酰膽堿的效應(yīng)，隨著阿爾茨海默病的發(fā)展，腦內(nèi)產(chǎn)生的乙酰膽堿隨之減少，像利斯的明這樣的藥物在使用一段時間后療效也會大大降低。

　　多奈哌齊(商品名：安理申)

　　據(jù)悉，多奈哌齊是膽堿酯酶抑制劑處方藥中首個可以按每日一次使用的藥物，而且嚴(yán)重的副作用發(fā)生率很低，可暫時性延緩輕度認(rèn)知障礙(阿爾茨海默病的前驅(qū)癥狀)向阿爾茨海默病發(fā)展的速度。市場上銷售的多奈哌齊是由日本衛(wèi)材公司和輝瑞共同開發(fā)的。FDA已接受日本衛(wèi)材經(jīng)皮貼片制劑Aricept的新藥。多奈哌齊2010年專利期滿，Roxane、Apotex和Aurobindo多家公司提出了多奈哌齊仿制藥上市的簡略新藥申請。

　　美金剛(商品名：Namenda)

　　可延緩中重度阿爾茨海默病患者的癥狀進(jìn)展，并可使患者維持一些機體功能，如延長獨立沐浴時間。美金剛是通過調(diào)節(jié)腦內(nèi)的谷氨酸水平發(fā)揮作用的。由于美金剛作用機制與膽堿酯酶抑制劑不同，因此兩類藥物可以聯(lián)合使用。通常，美金剛用于阿爾茨海默病的晚期治療。美國市場上，美金剛是由Forest Laboratories和Merz Pharmaceuticals共同開發(fā)的，美金剛仿制藥是由Sun Pharmaceuticals開發(fā)。