中國(guó)虎網(wǎng) 2012/3/6 0:00:00 來(lái)源:
未知
盡管神經(jīng)科學(xué)研究取得了長(zhǎng)足進(jìn)展，獲批的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病新藥數(shù)量卻很小，真正具有新作用機(jī)制的藥物更是罕見(jiàn)
即使未被滿足的市場(chǎng)需求巨大，但中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病的藥物研發(fā)所面臨的挑戰(zhàn)已使一些大型制藥公司減少或停止在該領(lǐng)域的投資。神經(jīng)科學(xué)基礎(chǔ)研究的知識(shí)財(cái)富，怎樣才能成功地轉(zhuǎn)化為新的治療藥物？
在過(guò)去20年里，盡管神經(jīng)科學(xué)研究取得了長(zhǎng)足進(jìn)展，但獲批的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病新藥的數(shù)量仍然很小。此外，真正具有新作用機(jī)制的藥物更是罕見(jiàn)。事實(shí)上，如今使用的新的中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物，主要是精神分裂癥和抑郁癥治療藥物，通常是基于很多年前已經(jīng)確定的藥物作用機(jī)制開(kāi)發(fā)出來(lái)的。
臨床驗(yàn)證難
開(kāi)發(fā)出具有突破性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物將面臨幾大挑戰(zhàn)。首先，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理往往沒(méi)有得到很好的闡釋。其次，目前中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床前模型可能無(wú)法有效模擬新的發(fā)病機(jī)制，而且也不可能解決異質(zhì)性疾病的問(wèn)題。第三，缺乏疾病得以改善和預(yù)防有效的驗(yàn)證方法，包括缺乏合適的生物標(biāo)志物。
因此，我們雖然在理解疾病的生物學(xué)和神經(jīng)遞質(zhì)受體的藥理學(xué)方面已經(jīng)有了重大進(jìn)展，而且新的成像技術(shù)也可以有效幫助闡明中樞神經(jīng)系統(tǒng)潛在藥物的作用特點(diǎn)，許多新的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的靶點(diǎn)在近年來(lái)也逐漸得到臨床驗(yàn)證，例如，AMPA（α-氨基-3-羥基-5-甲基4-異惡唑）受體增強(qiáng)劑和腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子1受體拮抗劑，就是兩類有趣的具有潛力的抗抑郁藥物。然而，目前還沒(méi)有對(duì)其進(jìn)行臨床驗(yàn)證，主要是因?yàn)闆](méi)有
健康的腦內(nèi)靶點(diǎn)可以促進(jìn)生物標(biāo)志物幫助人類選擇劑量。
由于上述原因，中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物開(kāi)發(fā)成功概率低于其他領(lǐng)域的新藥研發(fā)，將會(huì)使一些
企業(yè)紛紛從中樞神經(jīng)系統(tǒng)領(lǐng)域撤退。那么，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的開(kāi)發(fā)中，為增加未來(lái)的成功機(jī)會(huì)和促進(jìn)此領(lǐng)域的復(fù)興，該如何做？
梳理研發(fā)邏輯
提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物開(kāi)發(fā)成功率的一個(gè)出發(fā)點(diǎn)就是：我們從過(guò)去成功和失敗的經(jīng)驗(yàn)中得到了什么。對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)研究知識(shí)進(jìn)行應(yīng)用的一個(gè)優(yōu)秀案例就是帕金森病藥物的開(kāi)發(fā)。帕金森病由黑質(zhì)多巴胺丟失引起，該病癥促使了多巴胺替代療法（L-DOPA）和多巴胺增強(qiáng)藥物（多巴胺受體激動(dòng)劑、兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑和單胺氧化酶B抑制劑）的開(kāi)發(fā)，以改善患者的
運(yùn)動(dòng)癥狀。
另一個(gè)最近發(fā)生的治療性概念驗(yàn)證例子是，隨著對(duì)
疾病認(rèn)識(shí)的擴(kuò)展，研究顯示促覺(jué)醒肽Orexin受體基因突變與Orexin神經(jīng)元丟失可引起睡眠障礙，從而發(fā)現(xiàn)了Orexin在睡眠中發(fā)揮的作用。因此，研究者推測(cè)，Orexin受體阻滯劑可用于治療失眠，可選擇性地靶向作用于大腦覺(jué)醒系統(tǒng)，以誘使機(jī)體進(jìn)入生理睡眠狀態(tài)。從而代替以前使用抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物。初步臨床研究支持了這一推測(cè)，Orexin受體阻滯劑目前正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)。
在我們了解疾病的病理生理進(jìn)展中，特別是近年來(lái)基于基因組學(xué)的應(yīng)用進(jìn)展，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中大量潛在的藥物靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)。然而，每一個(gè)新的靶點(diǎn)或靶點(diǎn)途徑都代表著要驗(yàn)證其與疾病的相關(guān)性并找出合適方法進(jìn)行干預(yù)。
這或許可以解釋，為什么在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域有這么多推測(cè)出的治療靶點(diǎn)，其中一些原本在20世紀(jì)90年代確定的，但它們沒(méi)有經(jīng)過(guò)治療可行性驗(yàn)證而繼續(xù)使用著。
事實(shí)上，中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物開(kāi)發(fā)的高失敗率主要源自對(duì)疾病機(jī)制的了解不足。本來(lái)可以把整個(gè)領(lǐng)域的研究集合起來(lái)創(chuàng)建一個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)作為參考和學(xué)習(xí)，但不同的企業(yè)可能會(huì)花費(fèi)大量的時(shí)間和金錢的尋找那些本已被別人發(fā)現(xiàn)的靶點(diǎn)，而不是將發(fā)現(xiàn)建立在已有的研究成果之上。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了與作用機(jī)制有關(guān)的毒理學(xué)，就可以通過(guò)這些機(jī)制排除候選藥物。如果科學(xué)家們能夠系統(tǒng)地研究一個(gè)重要的假設(shè)，業(yè)界可以更積極地分享其研究結(jié)果，該領(lǐng)域的研究無(wú)疑將變得更有效率。
不做無(wú)謂犧牲
新靶點(diǎn)是否有效是建立在藥物是否作用于人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)的靶點(diǎn)上。目前驗(yàn)證中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)直接靶點(diǎn)效應(yīng)最好的方法是正電子發(fā)射斷層掃描（PET）成像的應(yīng)用。臨床研究開(kāi)始前，應(yīng)在動(dòng)物身上完成所需的藥理效應(yīng)，了解到藥物與受體結(jié)合的水平。例如，配體與受體完全結(jié)合時(shí)，患者需要的安全劑量必須確定下來(lái)，這一假設(shè)應(yīng)進(jìn)行測(cè)試。用于治療抑郁癥的神經(jīng)激肽1受體拮抗劑就很好地說(shuō)明了這種研究?jī)r(jià)值。盡管早期數(shù)據(jù)表明，神經(jīng)激肽1受體拮抗劑對(duì)人類具有抗抑郁作用，不過(guò)后來(lái)證實(shí)這一靶點(diǎn)是無(wú)效的，這表明神經(jīng)激肽1受體的完全結(jié)合與抗抑郁活性無(wú)關(guān)。如果這樣的研究開(kāi)展得較早，將有可能為多家進(jìn)行此靶點(diǎn)研究的公司挽回大量不必要的損失。
在開(kāi)展競(jìng)爭(zhēng)前，制藥行業(yè)應(yīng)通過(guò)多種方法對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的靶點(diǎn)進(jìn)行驗(yàn)證，如目前已經(jīng)開(kāi)展的對(duì)疾病的生物標(biāo)志物合作項(xiàng)目，如阿爾茨海默病影像學(xué)倡議（ADNI）和帕金森綜合癥進(jìn)展標(biāo)記物研究項(xiàng)目（PPMI），都是很有價(jià)值的做法?；谌祟愡z傳學(xué)、病理生理學(xué)、藥理動(dòng)物學(xué)（包括轉(zhuǎn)基因模型）和生物標(biāo)志物的發(fā)展與特性，開(kāi)始時(shí)有很多重要的靶點(diǎn)需要研究，到最后僅有極少數(shù)符合要求。事實(shí)上，提高成功概率的一個(gè)關(guān)鍵戰(zhàn)略就是選擇適合多種候選藥物的生物標(biāo)志物，以確定這些候選藥物的活性，進(jìn)而對(duì)臨床假說(shuō)進(jìn)行充分測(cè)試。一旦獲得候選藥物作用機(jī)制足夠的證據(jù)，制藥公司應(yīng)對(duì)最有前途的分子重新設(shè)計(jì)以減少脫靶效應(yīng)。
目前，諸如阿爾茨海默病、精神分裂癥、抑郁癥、疼痛、偏頭痛、帕金森病和失眠等神經(jīng)科學(xué)疾病影響著全球數(shù)以百以萬(wàn)計(jì)的人群。鑒于這個(gè)巨大的未被滿足的醫(yī)療需要和對(duì)疾病生物學(xué)認(rèn)識(shí)的擴(kuò)展，制藥行業(yè)必須與政府和學(xué)術(shù)界共同致力于推進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的研究和開(kāi)發(fā)，以確保推出更有效的創(chuàng)新藥物。
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