臨床試驗注冊庫的偏移與透明

    15年前，美國FDA建立了臨床試驗注冊數(shù)據(jù)庫(www.clinicaltrials.gov)，便于科研工作者和公眾查閱有關(guān)醫(yī)學(xué)研究的信息，包括計劃開展的、正在進(jìn)行的和已經(jīng)完成的研究。2004年，國際醫(yī)學(xué)期刊編輯委員會(ICMJE)宣布其成員期刊將只發(fā)表已注冊的臨床試驗結(jié)果。

    對于希望了解其他同行是否在開展類似的研究項目的醫(yī)學(xué)科學(xué)家而言，這樣的注冊數(shù)據(jù)庫具有十分重要的意義，可以幫助他們了解其他同行的工作內(nèi)容，甚至包括還沒有公開發(fā)表的研究，此外還可以促進(jìn)研究者之間的合作。

    違背主旨

    在《美國醫(yī)學(xué)會雜志》（JAMA）于5月2日發(fā)表的一篇文章中，RobertM.Califf博士及其同事報告了錄入該數(shù)據(jù)庫的試驗分析結(jié)果，分析以心血管、腫瘤和心理健康研究為主。結(jié)果發(fā)現(xiàn)了一些問題的根源所在，但同樣也可以視為臨床試驗的改進(jìn)機(jī)會。

    研究者將數(shù)據(jù)劃分為2個階段(2004~2007年和2007~2010年)進(jìn)行分析，雖然早期注冊的試驗數(shù)量有所增加，但不足一半的試驗是在招募受試者之前就已注冊。這樣就直接違背了建立注冊庫的主要目的之一：保證臨床試驗的透明度。未能在啟動試驗之前注冊提示部分研究如果得到的是陰性結(jié)果或結(jié)果令研究者、申辦者或資助方不滿意，那么很可能不會注冊。一個完善的注冊庫只有一律錄入所有試驗的信息才能避免發(fā)表偏倚、避免隱瞞陰性或不理想的試驗結(jié)果。

    作者發(fā)現(xiàn)，很大一部分試驗的樣本量都較小，而且只在一個臨床試驗機(jī)構(gòu)展開(JAMA2012;307:1838-47)。這就涉及到了統(tǒng)計學(xué)檢驗效能以及外部效度的問題。一個全面的注冊庫應(yīng)該鼓勵開展大規(guī)模國際多中心臨床試驗，這樣才能有效解決檢驗效能和外部效度的問題。

    在循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)分級體系中，就原始研究的理想特征而言，前瞻性隨機(jī)雙盲試驗被視為最高級別的證據(jù)。然而，只有大約1/3的試驗屬于隨機(jī)試驗，其中只有一小部分采用了雙盲設(shè)計。雖然有的研究要做到隨機(jī)加雙盲很難，但如果做不到隨機(jī)雙盲，那么出現(xiàn)偏倚和混雜的可能性便會增加，而且通過統(tǒng)計學(xué)手段是不可能徹底校正這些偏倚和混雜因素的。隨機(jī)雙盲試驗的數(shù)量如此之少，不得不令人質(zhì)疑科學(xué)研究的質(zhì)量。

    經(jīng)費來源問題

    研究經(jīng)費的來源則是另一大問題，該問題早已被證實會影響到試驗的設(shè)計、結(jié)果的解讀以及不理想的結(jié)果是否會被發(fā)表。分析結(jié)果顯示，在每10項已注冊的臨床試驗中將近有4項都得到了廠家的資助。如此高的比例的確令人擔(dān)憂，畢竟接受廠家資助是潛在偏倚的一大來源。

    如今，奧巴馬政府一再強(qiáng)調(diào)需要有力推動療效比較研究，以便醫(yī)生和患者作出最佳的決策并確保高質(zhì)量的醫(yī)療保健服務(wù)，但其實只有4%的臨床試驗將美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）或其他聯(lián)邦政府機(jī)構(gòu)列為了主要資助方，不得不說令人失望。因此，政府必須大大提高對這類研究的資助力度。

    最后，從衛(wèi)生政策的角度來看，只有大約10%的試驗關(guān)注的是預(yù)防醫(yī)學(xué)，僅2%涉及衛(wèi)生服務(wù)領(lǐng)域，這樣的結(jié)果也令人感到擔(dān)憂。如果我們想要提高醫(yī)療衛(wèi)生體系的整體效果和效率，顯然需要從這些方面入手，不但要做得更多，還要做得更好。

    （本文作者Solomon博士是美國賓夕法尼亞州匹茲堡艾勒翰尼綜合醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)住院醫(yī)師計劃的核心教員，費城天普大學(xué)急診醫(yī)學(xué)系副教授。）