上世紀８０～９０年代，有兩大藥物在處方藥銷售史上創(chuàng)造了奇跡，它們分別是葛蘭素史克的善胃得（Ｚａｎｔａｃ）和阿斯利康的洛賽克（Ｌｏｓｅｃ）。善胃得在１９８６～１９９５年的１０年間是全球處方藥銷售的霸主（年銷售額在高峰時達到４０億美元），洛賽克是１９９８～２０００年全球處方藥銷售的霸主（年銷售額在高峰時達到７０億美元）。對于它們的成功銷售，如果說前者是得益于醫(yī)學細胞分子生物學的發(fā)展，那么后者的成功就還要歸功于銷售策劃的到位。當善胃得的光芒照耀著全球醫(yī)藥界，患者趨之若鶩時，洛賽克是如何趁其專利到期之際，取而代之，并將其超越，進而登峰造極的呢？ 　　橫空出世： 第一個質子泵抑制劑 　　當１９７６年第一個Ｈ２受體拮抗劑西咪替丁問世并很快應用于臨床后，葛蘭素史克的雷尼替?。ㄉ莆傅茫┮灿冢保梗福蹦瓿晒ι鲜校N售量很快超越了之前在臨床上廣泛應用的抑酸劑和胃動力藥。隨著受體分析技術的發(fā)展和成熟，胃壁細胞膜上各類受體的結構和功能也相繼得以闡明，作用于不同受體的受體激動劑和拮抗劑也隨之成為開發(fā)熱點。這些結論包括 　　消化性潰瘍、胃食管反流病等疾病是由胃酸引起； 　　胃酸由胃表面的管狀腺體，也就是泌酸腺中的壁細胞分泌； 　　壁細胞分泌胃酸受神經(jīng)和體液因素調節(jié)的影響，其主要因素是乙酰膽堿、組胺和胃泌素。 　　阿斯利康公司（當時還是阿斯特拉公司）１９７６年啟動開發(fā)消化性潰瘍治療新藥的最初設想是：研制能阻斷胃泌素、刺激胃酸分泌的能口服的局部麻醉藥物。 　　 科研人員將公司所銷售產(chǎn)品中成熟的局麻藥物利多卡因的化學結構進行了改造，結果這些化合物要么是有局麻作用沒有抑酸作用，要么有抑酸作用又沒有麻醉作用。再經(jīng)過結構改造，科研人員找到了代號為Ｈ８３／６９的化合物，它的抑酸作用強，又有局麻作用。 　　當時，人們對Ｈ２ＲＡ的化學結構和特性有了非常清楚的了解，各種藥理學試驗結果也顯示，Ｈ８３／６９在結構和作用機理上完全不同于Ｈ２ＲＡ和抗膽堿能類藥物。那它就是胃泌素抑制劑嗎？ 　　研究人員繼續(xù)進行相關試驗，但結果并不理想，反而是在毒理試驗時發(fā)現(xiàn)服用該化合物的動物出現(xiàn)了胸腺萎縮、甲狀腺明顯腫大的癥狀。 　　 但此時，有關胃酸分泌機制的研究給了藥物研發(fā)人員極大的靈感?？茖W家在動物胃壁細胞分泌膜中發(fā)現(xiàn)并分離了Ｈ＋轉運蛋白，即Ｈ＋－Ｋ＋－ＡＴＰ酶，并一致認為這是壁細胞分泌胃酸過程的最終環(huán)節(jié)。在學術會議上，科研人員展示了酸分泌膜粗制品抗體與全身臟器免疫反應結果的照片，承認Ｈ＋－Ｋ＋－ＡＴＰ酶會導致動物甲狀腺和胸腺的免疫反應。 　　 　　阿斯特拉的研究人員馬上就聯(lián)想到了Ｈ８３／６９化合物，但此類型的化合物真的能夠應用到臨床嗎？他們決定繼續(xù)試驗。 　　終于，在１９７９年末，研究人員在經(jīng)歷了無數(shù)次失敗和再嘗試后，合成了化合物Ｈ１６８／６８，化學名為奧美拉唑。初步研究結果于１９８２年在斯德哥爾摩召開的世界胃腸病學大會上正式公開，它在試驗動物體內外及人體外組織測試中表現(xiàn)出的抑酸能力最強。再經(jīng)過數(shù)年的努力，１９８９年，世界上第一個質子泵抑制劑奧美拉唑（洛賽克）橫空出世！ 　　 　　棋逢對手： 打破傳統(tǒng)模式 　　而這時候，葛蘭素的善胃得已經(jīng)是全球銷量最大的處方藥了，多少鮮花和榮譽集中在善胃得身上，甚至葛蘭素史克公司都是憑借善胃得才躋身世界一流的制藥企業(yè)行列，原先的呼吸道產(chǎn)品和抗生素產(chǎn)品，其銷售額與善胃得相比，簡直是小巫見大巫。１９９０年代初的葛蘭素，財大氣粗，營銷上提出了“Ｉｆ ｗｅ ｄｏ， ｗｅ ｄｏ ｔｈｅ ｂｅｓｔ”這樣驚世駭俗的口號，在醫(yī)生和病人心中留下了極其深刻的印象。善胃得甚至成就了葛蘭素１９９５年對威康的成功收購，從而成為當時世界上最大的制藥企業(yè)。 　　如何與其競爭并最終取代善胃得呢？擺在阿斯特拉公司市場部工作人員面前的是強大的對手。雖然他們擁有更好的藥物，但又如何讓醫(yī)生和病人了解并使用它呢？ 　　善胃得和其他Ｈ２ＲＡ的應用使得相關性疾病的療效有了可喜提高，但是隨著其應用范圍的擴大和時間的推移，臨床醫(yī)生也發(fā)現(xiàn)了許多相應的問題。阿斯特拉市場部產(chǎn)品經(jīng)理在走訪了許多醫(yī)生和病人后，確定了與善胃得競爭的杠桿支點：善胃得對難治性潰瘍的治療效果不佳，停藥后潰瘍的復發(fā)率仍然很高；部分患者對長時間使用善胃得后的不良反應無法接受等。 　　洛賽克確實比善胃得在胃酸分泌抑制方面和防止?jié)儚桶l(fā)方面的效果要好很多，這得到了醫(yī)生和病人的認同，并將其看成是善胃得治療效果不佳后的新選擇。但這可不是阿斯特拉產(chǎn)品經(jīng)理想要的最終結果，藥物得到認同僅僅是起飛的基石，翱翔太空即取代善胃得成為治療消化性潰瘍等疾病的首選藥物并在銷售方面取得更大成就，才是阿斯特拉的最終目標。 　　達成目標的關鍵在于策劃，處方藥策劃中最關鍵的技巧是必須在治療方案上下功夫，并且招術要出其不意。 　　第一招：將箭頭逆轉 　　上世紀９０年代初，治療消化性潰瘍的用藥方法是遞增法，這與抗生素的階梯療法相似，即先改變生活方式及應用抗酸劑；無效則改用Ｈ２受體拮抗劑（善胃得），仍無效時則使用洛賽克。開始使用洛賽克時應該采用常規(guī)的推薦劑量，臨床效果不佳時再逐漸遞增劑量。 　　 這樣的治療方案，醫(yī)生和病人都很容易接受，而且被認為是治療疾病理所當然的常規(guī)方法。但這樣的治療對洛賽克來講，卻是阻止其銷售超越善胃得的極大障礙。怎么辦？ 　　 　　阿斯特拉的產(chǎn)品經(jīng)理對著該箭頭思索了許久。終于，有了一個大膽的想法：將箭頭逆轉！治療方法采用遞減法：一開始治療就使用高劑量的洛賽克，癥狀好轉后按照其相反的方向減量，然后再考慮使用善胃得。 這種方法向一些醫(yī)生介紹后，引起了兩個方面的懷疑：一是療效，二是價格。那么，就用證據(jù)來說話吧。 　　一項研究證明：醫(yī)生將洛賽克用于胃食管反流病（ＧＥＲＤ）的治療療程一般為４～８周，多用標準劑量為２０ｍｇ，每日一次。按照遞減方案治療，總的４周治愈率為７０％，８周治愈率為８５％。而遞增方案治療的效果卻只有４２％。這充分顯示了遞減方案的優(yōu)越性。 　　另一項研究同時表明：對于ＧＥＲＤ的治療，按需使用洛賽克比始終使用善胃得要節(jié)省１５％的費用。當然，始終使用洛賽克的治療比始終使用善胃得的治療又要貴３０％以上。 　　有了這樣的結果，阿斯特拉的產(chǎn)品經(jīng)理就充滿信心地聯(lián)合支持該方案的專家公布了這一“消化性潰瘍和胃食管反流病治療的新方案”。 　　這一方案經(jīng)過各種會議的宣傳，逐漸讓醫(yī)生們接受?，F(xiàn)在，ＧＥＲＤ的治療就推薦使用質子泵藥物遞減法了。 　　第二招：用數(shù)據(jù)證明療效 　　 但遞減法最終的效價比畢竟還是存在許多爭議，一開始治療就使用這么貴的藥物讓許多的醫(yī)生和病人覺得有違常理。對此，阿斯特拉的產(chǎn)品經(jīng)理還必須想出第二招。 　　眾所周知，藥物的療效必須依靠指標檢測來確定和證明。過去，ＧＥＲＤ的診斷是通過２４小時食管ｐＨ監(jiān)測、食管測壓等方法進行的。但這些方法難以準確確定病人是患有ＧＥＲＤ還是消化性潰瘍、功能性消化不良等疾病，也無法提示醫(yī)生給最終確診為ＧＥＲＤ的病人處方胃動力藥、善胃得還是洛賽克。于是，參與試驗的專家就設計出名為“質子泵試驗”的治療試驗，應用強烈抑制胃酸的藥物洛賽克２０ｍｇ，每天２次后，相關癥狀會迅速消失。診斷準確率為７５％，特異性可達９２％。 　　這種將藥物作為診斷方法的手段確實高明，它使病人在確定了疾病后，會立刻毫不猶豫地接著再使用同樣的藥物繼續(xù)治療，因為誰也不會放棄真正有效的藥物去冒險使用其他藥物。 　　第三招：向專家普及 　?。保梗梗赌?，善胃得的專利到期，大量仿制藥品和其他的Ｈ２ＲＡ藥物立刻展開了激烈競爭，都希望從中獲利。葛蘭素此時在全力進行抗幽門螺旋桿菌藥物的研制，自認為幾年后又可以在此領域奪回王位。 　　幽門螺旋桿菌（Ｈｐ）是在１９８３年發(fā)現(xiàn)的，這個細菌與消化性潰瘍、慢性活動性胃炎密切相關，甚至還與胃癌脫不了干系。Ｈｐ的成人感染率為５０％，除非進行治療，否則機體難以自行清除。如果找到一個能夠根治Ｈｐ的藥物，其龐大的使用人群將會帶來怎樣的滾滾財富呀！ 　　阿斯特拉的洛賽克此刻為奪取王位已做好了充分準備。它最后的一招就是將洛賽克寫進相關疾病治療的指南中。比如，經(jīng)過精心策劃，１９９７年１０月，該公司在比利時召開了國際性工作組會議，會議的目的是“在復習研究結果的基礎上，提出反流性疾病的診治綱要，并使之成為適合普通執(zhí)業(yè)醫(yī)師和?？漆t(yī)師的共同性、指導性文件”。c2de34339ccfb4b5醫(yī)藥經(jīng)濟報 　　工作組由１６個國家的３５位醫(yī)師組成，其中包括普通執(zhí)業(yè)醫(yī)師、胃腸病專科醫(yī)師、外科醫(yī)師和衛(wèi)生經(jīng)濟專家。會議最后寫出了６５條結論，包括ＧＥＲＤ的定義、發(fā)病機制與自然病程、疾病對患者的影響、關鍵癥狀、內鏡的作用、藥物治療等。其中，對洛賽克有利或對Ｈ２ＲＡ及其他藥物不利的條目有： 　　條目３５：質子泵抑制劑是診斷性治療的常用藥物。 　　 條目３６：大劑量質子泵抑制劑（如奧美拉唑２０ｍｇ或４０ｍｇ，每天２次）試驗性治療是診斷反流性疾病的最敏感試驗。 　　條目４６：在反流性食管炎的初始和維持治療中，質子泵抑制劑的療效最佳，隨后依次為Ｈ２ＲＡ聯(lián)合西沙比利、Ｈ２ＲＡ或西沙比利單用。 　　條目４７：在內鏡陰性的反流性疾病的初始治療中，質子泵的療效優(yōu)于Ｈ２ＲＡ或西沙比利。 　　條目４９：雙倍劑量Ｈ２ＲＡ的療效并不明顯優(yōu)于普通劑量。 　　條目５０：在反流性食管炎患者的治療中，西沙比利的量效關系不明顯。 　　條目５２：在維持治療中，質子泵抑制劑的療效明顯優(yōu)于Ｈ２ＲＡ或西沙比利。 　　這份文件對于阿斯特拉公司來說，是打擊競爭對手的強有力武器。它馬上被復制并散發(fā)給臨床上的所有相關人員，并在隨后的各種大小學術會議上廣為宣傳，最終奠定了洛賽