2016年是“十三五”規(guī)劃開局之年，生物醫(yī)藥仍然被列為重點發(fā)展領(lǐng)域之一。在精準(zhǔn)醫(yī)療的當(dāng)下，生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)至少將迎來5年黃金發(fā)展時期，各細(xì)分行業(yè)都將從中獲益。在剛剛過去的2015年，全球生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)都取得了哪些突破？今年又將迎來怎樣的發(fā)展機遇？

本報將推出“院士盤點生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)系列報道”，由天津藥物研究院研究員、中國工程院院士劉昌孝撰文，從戰(zhàn)略和策略的高度盤點2015年生物醫(yī)藥研發(fā)特點，并展望2016年生物醫(yī)藥研發(fā)形勢。

■劉昌孝

美國繼續(xù)保持領(lǐng)先地位

2015年新藥數(shù)量基本與2014年持平，小分子藥物繼續(xù)是全球首批新藥中的主流。據(jù)統(tǒng)計，2015年，全球首次批準(zhǔn)的新藥包括：26個新分子實體藥物、 12個新生物大分子藥物、8個新復(fù)方制劑，總計46個。其中，小分子藥物占70%以上。另外，美國還批準(zhǔn)了兩個生物相似藥物，歐盟則批準(zhǔn)了54個擴大臨床 適應(yīng)癥產(chǎn)品。

去年，美國共批準(zhǔn)新藥32個，繼續(xù)保持全球領(lǐng)先地位，其中，新抗癌藥物數(shù)量最多。從美國和歐盟批準(zhǔn)的44個新藥類別來看，美國批準(zhǔn)的抗癌藥物和其輔助藥物 共14個、神經(jīng)系統(tǒng)類藥物5個、內(nèi)分泌與代謝類藥物5個、心血管藥物4個、血液系統(tǒng)藥物4個、抗感染藥物3個、遺傳性疾病治療藥物3個、消化系統(tǒng)藥物2 個、泌尿系統(tǒng)藥物2個、呼吸系統(tǒng)藥物1個和疫苗1個。

另外，復(fù)方制劑和生物相似藥開發(fā)顯示出優(yōu)勢。美國FDA批準(zhǔn)的世界首個3D打印新藥Lmlygic 可用于黑色素瘤和淋巴瘤治療，為新制劑產(chǎn)業(yè)化發(fā)展打開先河。生物相似藥Zartio是在安進(jìn)公司原研藥物“非格司亭”基礎(chǔ)上開發(fā)的新藥，用于骨髓移植患者 防止免疫系統(tǒng)感染等。

不僅如此，在3D打印技術(shù)陸續(xù)應(yīng)用于醫(yī)療設(shè)備等眾多領(lǐng)域后，制劑領(lǐng)域終于也迎來了此項極具創(chuàng)新的技術(shù)。3D打印技術(shù)的優(yōu)點是藥物劑量可根據(jù)患者的需求添 加，可達(dá)到本地化、個性化的生產(chǎn)。2015年7月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）首次批準(zhǔn)了世界第一個3D打印藥物SPRITAM，該3D打印藥是一 款抗癲癇癥的藥物，共有4個規(guī)格的片劑。

3D打印藥物開發(fā)被認(rèn)為是一種從藥品批量生產(chǎn)到流水式生產(chǎn)的革命，具有迅捷靈活滿足訂單式需求、無須工藝反放大和劑量劑型激射的靈活性等優(yōu)勢。但也有專家 認(rèn)為，藥物的核心作用是治療疾病，需要通過嚴(yán)格的藥理毒理及臨床試驗等考驗，絕非個人在家中自主設(shè)定藥物。藥廠中的大規(guī)模生產(chǎn)機器早已滿足藥物常用劑量批 量生產(chǎn)的需要，如果將生產(chǎn)機器替換成3D打印機，對目前的行業(yè)并無實質(zhì)改變，且需大量資金。

突破性治療藥物認(rèn)定挑戰(zhàn)仍存

總結(jié)實施突破性治療藥物認(rèn)定審評通道兩年半以來的得失發(fā)現(xiàn)，優(yōu)先審評權(quán)受到持續(xù)關(guān)注，新分子實體首輪批準(zhǔn)率創(chuàng)歷史新高，生物類似物繼續(xù)呈現(xiàn)上升勢頭。盡管成績斐然，但仍面臨重大挑戰(zhàn)。

2015年美國FDA受理了36份新分子實體申請；批準(zhǔn)41個新分子實體，其中包括19個罕見病用藥，首輪獲批率創(chuàng)歷史新高。

突破性治療藥物計劃啟動以來，美國藥品評價和研究中心已經(jīng)受理307份突破性治療藥物認(rèn)定請求，給予95個突破性治療藥物認(rèn)定，批準(zhǔn)20個突破性治療藥物 原始/補充申請。對于申請人和FDA而言，突破性治療藥物認(rèn)定起到了參與者各就各位的作用。申請人的關(guān)注點從“跟隨式創(chuàng)新”藥品和存在較少有利的獲益/風(fēng) 險平衡的多種治療藥品選擇的疾病轉(zhuǎn)移。

藥物研發(fā)是一種科學(xué)性極強的轉(zhuǎn)化過程，研究發(fā)現(xiàn)許多以替代性臨床療效為指標(biāo)的快速審評存有異議。由于FDA采用替代性療效指標(biāo)批準(zhǔn)一些抗癌藥物（如易瑞 沙）上市，而后期的臨床研究未能證明這些藥物能延長患者的生存期和有效率，事后FDA也未對這類藥物的后續(xù)監(jiān)管來確保新藥的療效。因此，有美國學(xué)者呼吁將 減慢快速審評的步伐。

美國政府問責(zé)局（GAO）日前指出，F(xiàn)DA新藥的加快審評批準(zhǔn)后未能充分跟蹤與這些藥物相關(guān)的安全性問題，特別對跟蹤的安全性問題及上市后研究缺乏可靠的 可存取數(shù)據(jù)。GAO 建議FDA制定計劃，通過上市后的安全性數(shù)據(jù)糾正證實的問題，確保這些數(shù)據(jù)能夠為監(jiān)管所用。GAO建議美國衛(wèi)生和社會服務(wù)部對FDA的上市后安全性努力提 供其他信息。

中國原創(chuàng)藥物開花結(jié)果

與美國和歐盟為主的研發(fā)新藥數(shù)目相比，中國在過去一年里的創(chuàng)新藥物屈指可數(shù)。據(jù)不完全統(tǒng)計，截至2015年12月25日，2015年的批文總數(shù)約為301 個，其中化學(xué)藥210個，中成藥75個，生物制劑16個，但是原創(chuàng)藥并不多。而在國家重大創(chuàng)新藥物專項激勵下，中國原創(chuàng)藥開始開花結(jié)果。2015年，國家 衛(wèi)計委共批準(zhǔn)了56個藥物進(jìn)入新藥專項擬推薦的優(yōu)先審評的新藥清單。

具有明顯原創(chuàng)性成果的有三個新藥：第一，首個Sabin株脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗。此產(chǎn)品采用減毒活疫苗的生產(chǎn)毒株，經(jīng)過Vero細(xì)胞生物反應(yīng)器培養(yǎng)收獲病 毒，再結(jié)合滅活疫苗的工藝制備而成的注射制劑，填補了國內(nèi)脊灰滅活疫苗生產(chǎn)領(lǐng)域的空白，并打破脊灰滅活疫苗生產(chǎn)技術(shù)的壟斷。

第二，腸道病毒71型滅活疫苗。該疫苗為我國自主研發(fā)的預(yù)防用生物制品1類新藥，突破了疫苗二倍體細(xì)胞規(guī)模化生產(chǎn)和質(zhì)量控制關(guān)鍵技術(shù)瓶頸，為生產(chǎn)安全、有效、質(zhì)量可控的疫苗產(chǎn)品奠定基礎(chǔ)，該疫苗對預(yù)防和控制手足口病流行至關(guān)重要。

第三，中國抗癌原創(chuàng)新藥西達(dá)苯胺，是全球首個獲準(zhǔn)上市的亞型選擇性組蛋白去乙酰化酶口服抑制劑，也是中國首個授權(quán)美國等發(fā)達(dá)國家專利使用的原創(chuàng)新藥。深圳 微芯生物科技公司的“重大新藥創(chuàng)制”專項成果西達(dá)苯胺上市標(biāo)志著我國基于結(jié)構(gòu)的分子設(shè)計、靶點研究、安全評價、臨床開發(fā)到實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化全過程的整合核心技術(shù) 與能力顯著提升，是我國醫(yī)藥行業(yè)的歷史性突破。

值得關(guān)注的是，中國醫(yī)藥產(chǎn)品還以零缺陷通過美國FDA檢查。隨著國內(nèi)原料藥和制劑產(chǎn)品質(zhì)量技術(shù)水平的不斷提高，在美國這個全球最大、最規(guī)范的醫(yī)藥產(chǎn)品消費 市場占有一席之地，成為國際化重要目標(biāo)。我國華海制劑就對外走出了一條圍繞特色原料藥、歐美仿制藥、國際原研企業(yè)合作、規(guī)?；l(fā)展的道路；綠葉的國際化發(fā) 展路徑在策略上突圍；華海和恒瑞出口產(chǎn)業(yè)步步升級，未來制劑國際化將呈現(xiàn)品種和策略并進(jìn)的局勢。