今天美國(guó)生物技術(shù)公司Ophthotech宣布其老年性黃斑變性 (AMD) 藥物Fovista (pegleranib) 在一個(gè)關(guān)鍵三期臨床失敗。在這個(gè)640人參與、叫做OPH1004的三期臨床中，AMD患者使用Fovista 與aflibercept (Eylea) 或bevacizumab (Avastin) 復(fù)方12個(gè)月并未顯示與這兩個(gè)上市單藥的區(qū)分，只平均多識(shí)別0.38個(gè)字母，而且未達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著。試驗(yàn)參與患者將終止使用Fovista，但是Ophthotech宣布將繼續(xù)這個(gè)藥物在罕見視網(wǎng)膜疾病的開發(fā)。

藥源解析

AMD是一個(gè)高發(fā)老年病，據(jù)估計(jì)有2500萬人有不同程度的AMD，美國(guó)有200萬病人。隨著人口老齡化這個(gè)疾病到2050年可能翻倍。干性AMD相對(duì)輕微，濕性AMD則惡性程度較高，是造成視力喪失的主要原因。AMD的一個(gè)主要病理特征是血管無序增生， 現(xiàn)在認(rèn)為VEGF驅(qū)動(dòng)的上皮細(xì)胞增生和PDGF驅(qū)動(dòng)的毛細(xì)血管增生是重要生理基礎(chǔ)。濕性AMD藥物治療主要依靠VEGF抗體如Lucentis、Avastin、Eylea，但是有三分之二患者對(duì)VEGF抗體應(yīng)答不好，所以加入PDGF抑制劑從另一個(gè)方面抑制血管增生成為一個(gè)吸引人的策略。

Fovista是一個(gè)中和PDGF的寡聚核酸（叫做aptamer），特異性與PDGF-BB結(jié)合。Fovista作為單方在臨床前和臨床試驗(yàn)中均無顯著療效，但是和VEGF抗體聯(lián)合使用在動(dòng)物模型有協(xié)同效應(yīng)。在此前一個(gè)449人參與的二期臨床中Fovista和Lucentis 聯(lián)用比單獨(dú)使用Lucentis更顯著改善視力。這些早期數(shù)據(jù)令諾華在2014年以2億首付、總值可達(dá)10億美元的投入獲得Fovista的美國(guó)以外權(quán)益。因?yàn)長(zhǎng)ucentis的合作2015年羅氏也加入與諾華分享海外權(quán)益。所以這個(gè)產(chǎn)品在幾年前還是風(fēng)光過一段時(shí)間的。

但這些早期結(jié)果未能在三期臨床重現(xiàn)。Fovista去年已經(jīng)失敗兩個(gè)分別叫做OPH1002 和OPH1003的三期臨床。在那兩個(gè)共有1250位AMD患者參加的試驗(yàn)中, Fovista和Lucentis 聯(lián)用未能顯示比單獨(dú)使用Lucentis更有效改善視力，當(dāng)天Ophthotech股票蒸發(fā)86%。今天Ophthotech雖然又失敗一個(gè)三期，但股票反而上揚(yáng)6%。一是該哭的都哭的差不多了，二是投資者本來對(duì)這個(gè)試驗(yàn)沒報(bào)太大期望，現(xiàn)在徹底死心了。這個(gè)產(chǎn)品燒錢的機(jī)會(huì)下降了，公司的1個(gè)多億資金可以投在更有希望的Zimura上面。

理論不一定能轉(zhuǎn)化成實(shí)踐，二期臨床也并不總是小型三期臨床。有些疾病或靶點(diǎn)有可靠的人體基因?qū)W數(shù)據(jù)，如果二期臨床顯示可以安全控制靶點(diǎn)活性則三期成功率很高。但是如果疾病太復(fù)雜、靶點(diǎn)本身作用不清，必須到三期臨床才能有準(zhǔn)確答案，那么二期臨床作用有限。好比訓(xùn)練比賽與正式比賽的關(guān)系，真正比賽的很多決定因素?zé)o法模擬。這種風(fēng)險(xiǎn)高度后置的項(xiàng)目大家都敬而遠(yuǎn)之，造成現(xiàn)在即使心血管、糖尿病、中樞神經(jīng)這些市場(chǎng)巨大、也急需新藥的領(lǐng)域也無人問津的局面。如何把風(fēng)險(xiǎn)前移是個(gè)重要的技術(shù)難關(guān)。所謂fail early、fail fast說到底還是怎么失敗，并不能解決成功率低的問題。