中國虎網(wǎng) 2017/9/1 0:00:00 來源:
未知
昨天，醫(yī)藥人的朋友圈被一條重磅新聞刷屏：諾華（Novartis）公司突破性CAR-T細胞療法Kymriah（tisagenlecleucel，曾用名CTL019）獲得FDA批準上市，適應(yīng)癥是急性淋巴性白血?。ˋLL）的25歲以下患者。該藥物自研發(fā)以來就得到業(yè)界廣泛關(guān)注，最終也如愿成為人類歷史上的首款CAR-T細胞療法。
預(yù)計在未來幾個月內(nèi)，諾華針對白血病的細胞療法將為一大批癌癥患者的治療打開大門。細胞療法是通過生物工程技術(shù)對患者體內(nèi)的數(shù)百萬個免疫細胞進行改造，讓它們成為對付癌細胞的“殺手”。由于這種治療方式利用的是活的人體細胞，因此細胞療法也被稱為“活體藥物（living drug）”。諾華這款產(chǎn)品的獲批代表細胞療法在血液癌癥中已經(jīng)取得了重要突破，下一個重要的研發(fā)目標是將細胞療法適用于其他類型的癌癥，尤其是實體腫瘤，包括乳腺癌，前列腺癌，卵巢癌，肺癌和胰腺癌。
距離這一目標的實現(xiàn)至少還需要5年時間，不過，細胞治療研究在許多方面都取得了快速發(fā)展，使我們看到了希望的曙光。目前，全球的許多公司和大學(xué)都正在開發(fā)細胞療法，研究熱點集中在實體瘤的細胞治療；細胞療法與其他藥物聯(lián)合用藥；針對早期患者進行細胞治療；以及研制不依賴患者體內(nèi)的免疫細胞的通用型細胞療法。
尋求突破：靶向?qū)嶓w瘤
雖然諾華的這款白血病T細胞療法得到FDA首肯，但它目前只適用于一類小眾的重癥血液癌癥患者——3至25歲的B細胞急性淋巴性白血病復(fù)發(fā)或不符合標準治療的患者——在美國每年只有幾百例。這類患者的通常的生存率很低，但在臨床試驗中，單次T細胞治療使他們得到了長時間的緩解，甚至有些患者還實現(xiàn)了完全治愈。
目前細胞療法能對付的癌癥類型只限于血液癌癥，如白血病和淋巴瘤，而不是更廣泛的實體瘤（乳腺、肺等器官的癌癥）。按照美國每年新發(fā)170萬例癌癥病例估計，其中有望最先從新型細胞療法中獲益的血液癌患者大約只有8萬。
但是眾所周知，實體腫瘤會造成更多的死亡。賓夕法尼亞大學(xué)（University of Pennsylvania）科學(xué)家就在研究細胞治療在膠質(zhì)母細胞瘤（glioblastoma ）中的作用。這正是美國國會參議員約翰·麥凱恩（John McCain）最近剛確診的一種惡性腦腫瘤。目前只能通過手術(shù)和放化療治療，生存期通常只有12-15個月。研究人員正在進行膠質(zhì)母細胞瘤的免疫療法研究，希望能改善患者生存質(zhì)量。在賓夕法尼亞大學(xué)最新公布的這項研究結(jié)果顯示，在接受細胞治療的前10名膠質(zhì)母細胞瘤患者中，有1名患者活了18個月以上，達到“疾病穩(wěn)定”；另外2名患者出現(xiàn)了進展，其余患者不幸死亡。
誠然，細胞療法對實體腫瘤的研究暫時沒有看到很好的療效。因為“實體瘤類似于堅固的堡壘，它們不想讓T細胞進入。我們需要找到組合方法，CAR-T加上別的東西。在找到這種別的東西之前，我們不會看到細胞療法在實體瘤中有（跟血液腫瘤）同樣的效果。”費城兒童醫(yī)院（Children’s Hospital of Philadelphia）的CAR-T療法專家Stephan Grupp博士說道。
因此，全球有很多研究中心正在加緊尋找對抗間皮瘤和卵巢癌，乳腺癌，前列腺癌，胰腺癌和肺癌的細胞療法。諾華計劃在今年將這款已獲批的細胞療法申請用在復(fù)發(fā)或耐藥的彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的成年患者。諾華還在研究幾種其他具有不同的遺傳調(diào)節(jié)機制的T細胞,用于治療慢性淋巴細胞性白血病（CLL），多發(fā)性骨髓瘤（MM）以及膠質(zhì)細胞瘤。此外，Kite Pharma也已向FDA申請了淋巴瘤（lymphoma ）的T細胞治療的上市許可。
改進療效：聚焦組合療法和早期患者
科學(xué)家正在研究如何使現(xiàn)有的細胞療法在血液癌癥中更有效。例如在淋巴瘤患者中使用T細胞與藥物ibrutinib一起給藥，組合似乎比單獨使用任一種藥物的治療效果更好。還有將T細胞治療與檢查點抑制劑（一種免疫治療藥物）相結(jié)合，有助于釋放T細胞的殺傷力。
識別其他靶標是另一個方向。諾華這款產(chǎn)品中的T細胞以及其它公司最早開發(fā)的T細胞都是結(jié)合癌細胞表面上一種稱為CD19的蛋白質(zhì)，這是許多白血病和淋巴瘤的特征靶點。但是有時白細胞缺乏CD19標志物，就會逃避治療或引起癌癥復(fù)發(fā)。所以目前另一個重要的研究目標是攻擊同一病人的兩個細胞靶點。
另一個令人鼓舞的方向是研究T細胞療法用于癌癥早期階段而不是晚期（諾華這款細胞治療針對晚期白血?。?。未來6個月內(nèi)，有望開展化療無效的早期兒童癌癥患者的細胞治療臨床試驗。而接下來的1年左右，針對早期急性骨髓性白血?。ˋML）的兒童和成年人的研究也將開展，AML是一種更為兇險的血液癌癥。這是試圖改進細胞療法的另一大進步。早期的細胞治療可能會避免骨髓移植，這是患者的最后一種選擇。
減少等待：個體化療法到通用型產(chǎn)品
諾華的這款細胞療法屬于“個體化療法”，每次治療都必須為每個人單獨定制細胞生產(chǎn)過程。因此另一種解決患者等待時間的辦法是研究“通用型”細胞治療產(chǎn)品。德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心（University of Texas MD Anderson Cancer Center）的研究人員正在研究一種完全不同的工程細胞方法，他們希望發(fā)明一種“現(xiàn)成”的治療方法，不需要為每個患者定制，這樣價格就可以降低，治療時間也會減少。
MD安德森癌癥中心研究的不是T細胞，而是另一種免疫細胞——自然殺傷細胞（natural killer cells，NK），NK細胞具有強大的殺傷能力。研究人員不是從患者中提取細胞，而是從剛剛分娩的婦女的臍帶血中提取NK細胞。一個人的T細胞輸給另一個人，就會產(chǎn)生一種叫做移植物抗宿主?。℅VHD）的輸血并發(fā)癥，這可能是致命的。而NK細胞則不會引起這種致命的反應(yīng)，因此使用新生兒臍帶血的細胞來治療患者是安全的。
▲天然免疫（左）和獲得性免疫（右）系統(tǒng)的細胞類型，它們可用于開發(fā)潛在的細胞免疫療法（圖片來源：參考資料[2]）
通過基因工程改造，研究人員把NK細胞設(shè)計成為能夠靶向CD19分子，并且通過釋放一種物質(zhì)保持NK細胞激活和延長它們停留在體內(nèi)的時間。NK細胞還設(shè)有一個“關(guān)閉”開關(guān)（一個基因），如果細胞療法引發(fā)不能控制的危險副作用，研究人員會使用某種藥物關(guān)閉NK細胞的功能。
這項研究在小鼠體內(nèi)進行的研究取得了積極結(jié)果，目前正在針對復(fù)發(fā)或耐藥的慢性淋巴性白血病（CLL），急性淋巴性白血病(ALL)或非霍奇金淋巴瘤(NHL)的成人進行臨床試驗。第1名患者已經(jīng)接受治療。據(jù)介紹，一個單位的臍帶血能產(chǎn)生治療5名患者的細胞，而在兩周內(nèi)，自然殺傷細胞可以擴增500倍，達到十億個細胞。研究人員說：“我們計劃制造出通用型的細胞產(chǎn)品，它們可以第一時間注入患者。我們也在努力優(yōu)化冷凍過程，使產(chǎn)品冷凍保留，以備不時之需，可以隨時取用。”
新時代
首款細胞療法已經(jīng)上市，雖然它還不夠完美，但是在綜合療效和風(fēng)險方面，無疑給患者帶來新的選擇和希望。它意味著癌癥治療的下一個篇章已經(jīng)開啟。接下來，無數(shù)科學(xué)家們繼續(xù)砥礪前行。“如果細胞療法可以對實體腫瘤有效，那么對整個癌癥治療領(lǐng)域而言將是一種徹底變革。”Stephan Grupp博士補充道。
我們期待變革，也將創(chuàng)造變革。