2006年12月2日是注定載入制藥行業(yè)歷史的一天。輝瑞在這一天宣布該公司降膽固醇藥物torcetrapib一項(xiàng)入組人數(shù)超過(guò)15000人的III期臨床試驗(yàn)失敗。雖然輝瑞對(duì)torcetrapib的研發(fā)投入已經(jīng)超過(guò)8億美金，但卻不得不選擇停止開(kāi)發(fā)這個(gè)新藥項(xiàng)目。

Torcetrapib臨床試驗(yàn)失敗的消息引起了心血管疾病研究領(lǐng)域乃至整個(gè)制藥行業(yè)的強(qiáng)烈震蕩。大家好奇其他開(kāi)發(fā)CETP抑制劑的制藥公司會(huì)做出怎樣的反應(yīng)。確實(shí)有一些制藥公司立即停止了CETP項(xiàng)目，但默沙東、羅氏、禮來(lái)和安進(jìn)卻沒(méi)有選擇放棄。至于原因，還得從CETP抑制劑的機(jī)制和早期研發(fā)過(guò)程講起。

I

HDL假說(shuō)

包括脂肪和膽固醇在內(nèi)的脂類物質(zhì)是維持人體正常功能所必須的，但由于脂肪、膽固醇等脂質(zhì)為疏水性物質(zhì)，所以必需與載脂蛋白等其他物質(zhì)結(jié)合形成脂蛋白 (lipoprotein) 才能在血液中運(yùn)輸。脂蛋白按體積大小和密度分類可分為乳糜微粒，極低密度脂蛋白 (VLDL)，低密度脂蛋白 (LDL)以及高密度脂蛋白 (HDL)幾種主要類型。每一種脂蛋白都具有特定的功能。

回腸吸收的膽固醇和甘油三酯以乳糜微粒的形式轉(zhuǎn)運(yùn)到淋巴并進(jìn)入血液，甘油三酯在被脂蛋白脂肪酶水解形成甘油和脂肪酸后被肌肉和脂肪組織吸收，而包含膽固醇酯的乳糜微粒殘余物能夠進(jìn)入肝臟，與肝細(xì)胞表面特定受體結(jié)合之后經(jīng)內(nèi)吞作用進(jìn)入肝細(xì)胞。膽固醇可在肝臟中被氧化并以膽汁的形式排出進(jìn)入膽固醇運(yùn)輸?shù)膬?nèi)源性通路。

在內(nèi)源性通路中，膽固醇與新和成的甘油三酯以VLDL的形式運(yùn)輸至肌肉和脂肪組織，甘油三酯被水解后以甘油和脂肪酸的形式被這些組織吸收。在這個(gè)過(guò)程中VLDL中的甘油三酯減少，體積逐漸變小，但膽固醇酯卻無(wú)法被吸收，最終VLDL會(huì)形成包含大量膽固醇酯的脂蛋白LDL。而LDL與VLDL的功能具有明顯差別，細(xì)胞可以通過(guò)能夠識(shí)別apoB-100的LDL受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)吞來(lái)攝取LDL獲得細(xì)胞類固醇合成以及鑲嵌進(jìn)入細(xì)胞膜所需的膽固醇。但LDL在動(dòng)脈粥樣硬化的病理過(guò)程中也具有十分重要的作用。

LDL能侵入動(dòng)脈血管內(nèi)膜并逐漸被氧化，氧化后的LDL能夠?qū)?nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生損傷并引發(fā)炎癥反應(yīng)，使內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)VCAM-1募集血液中的單核細(xì)胞進(jìn)入動(dòng)脈內(nèi)膜。單核細(xì)胞分化形成巨噬細(xì)胞后可吞噬氧化的LDL，并逐漸形成胞內(nèi)含有大量脂質(zhì)的泡沫細(xì)胞。而泡沫細(xì)胞會(huì)逐漸死亡并釋放氧化的脂質(zhì)，進(jìn)一步誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)。與此同時(shí)泡沫細(xì)胞能夠誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞向內(nèi)膜遷移、增生，促進(jìn)膠原蛋白形成導(dǎo)致動(dòng)脈內(nèi)膜斑塊的硬化。

在斑塊幾十年的形成過(guò)程中，患者不會(huì)產(chǎn)生明顯癥狀，但隨著斑塊逐漸增大及硬化，斑塊形成的位點(diǎn)可能產(chǎn)生血管破裂。而一旦形成血管破裂會(huì)立即引發(fā)凝血阻塞血管。血管完全阻塞會(huì)導(dǎo)致心肌缺血損傷，該過(guò)程也被稱為心肌梗死。雖然LDL并不是誘發(fā)包括動(dòng)脈粥樣硬化的唯一因素，但從以上過(guò)程中也能夠很清楚的理解LDL在病理過(guò)程中的重要性，這也是LDL中的膽固醇 (LDL-C) 被稱為壞膽固醇的原因。

動(dòng)脈粥樣硬化

體內(nèi)存在另一種被稱為膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn) (reverse cholesterol transport, RCT) 的生理機(jī)制，能夠?qū)⑴菽?xì)胞中的膽固醇向肝臟轉(zhuǎn)移。而HDL是介導(dǎo)這一過(guò)程的重要組分，我們也時(shí)常把HDL中的膽固醇 (HDL-C)稱為好膽固醇。基于以上現(xiàn)象科研人員也提出了HDL假說(shuō)：血液中HDL濃度的降低阻礙了膽固醇從動(dòng)脈血管內(nèi)膜的清除，加速動(dòng)脈粥樣硬化的形成，從而導(dǎo)致缺血性心臟病。HDL假說(shuō)有兩個(gè)潛在的重要論點(diǎn)：一是RCT過(guò)程部分依賴HDL功能，二是低HDL水平的人群罹患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)高于高HDL水平的人群。

那么如何基于HDL假說(shuō)來(lái)研發(fā)藥物呢？雖然理論上來(lái)講明顯影響RCT過(guò)程的分子都可能成為藥物研發(fā)的靶標(biāo)，但RCT是一個(gè)非常復(fù)雜的過(guò)程?？蒲腥藛T最初很難確定影響該過(guò)程的關(guān)鍵分子。

最終，科研人員將目標(biāo)鎖定在CETP（膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白）上。CETP主要由肝臟分泌，進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)后可以結(jié)合HDL顆粒，能夠介導(dǎo)膽固醇酯由HDL向LDL以及VLDL轉(zhuǎn)移，從而影響不同脂蛋白中膽固醇的含量?？蒲腥藛T之所以關(guān)注CETP是基于一項(xiàng)流行病學(xué)研究。1990年11月《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上刊登了一篇論文 [1]，報(bào)道了一個(gè)日本家族中家庭成員由于基因缺陷使CETP蛋白功能具有缺陷，從而導(dǎo)致體內(nèi)HDL水平升高，而且沒(méi)有證據(jù)顯示具有該基因缺陷的家族成員會(huì)過(guò)早罹患動(dòng)脈粥樣硬化。

雖然有證據(jù)證明CETP水平與HDL的相關(guān)性，但不同的實(shí)驗(yàn)得出的結(jié)論卻并不一致 [2]。例如流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)一些人體內(nèi)雖然沒(méi)有CETP，但仍然有可能罹患心血管疾病。科研人員也研究了小鼠和兔子動(dòng)物模型中CETP的活性，小鼠的模型的研究結(jié)果不一致，難以得出讓人信服的結(jié)論。但針對(duì)兔子的研究卻發(fā)現(xiàn)抑制CETP能夠提高HDL水平，降低動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生率。但從理論角度考慮，一些人也在擔(dān)心抑制CETP會(huì)導(dǎo)致體積巨大而且功能異常的HDL/LDL在體內(nèi)累積。盡管如此，幾家制藥公司仍然迅速啟動(dòng)了CETP抑制劑的研發(fā)，畢竟只有通過(guò)臨床試驗(yàn)才能驗(yàn)證抑制CETP究竟能不能影響心血管事件的發(fā)生率。

制藥公司對(duì)于CETP抑制劑的熱情不僅是基于這些早期的流行病學(xué)研究和動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。盡管當(dāng)時(shí)已經(jīng)有多款他汀類藥物上市，但該類藥物只能夠降低大約25%的主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。心血管疾病依然是全世界范圍內(nèi)導(dǎo)致人死亡的首要因素，而且大約有五分之一使用他汀類藥物的人群會(huì)產(chǎn)生藥物相關(guān)副作用。因此進(jìn)一步降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，尋找替代藥物成了制藥公司關(guān)注的重點(diǎn)。

病人膽固醇相關(guān)問(wèn)題并不僅局限于LDL水平過(guò)高，有的病人還會(huì)出現(xiàn)HDL水平過(guò)低以及甘油三酯水平過(guò)高的問(wèn)題。因此尋找能夠與他汀類藥物產(chǎn)生協(xié)同作用的，能夠降低甘油三酯水平，提高HDL水平的藥物是當(dāng)時(shí)藥物研發(fā)的重要方向。

II

折戟

《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的文章發(fā)表后不久，輝瑞就開(kāi)始了CETP的研究項(xiàng)目。但研究人員發(fā)現(xiàn)CETP抑制劑的分子設(shè)計(jì)和優(yōu)化極其困難。CETP是一個(gè)親脂性極強(qiáng)的蛋白，篩選得到的抑制劑不僅活性不強(qiáng)，水溶性也極差。項(xiàng)目開(kāi)始之后的幾年時(shí)間內(nèi)，藥物化學(xué)家篩選了幾十萬(wàn)個(gè)小分子，但依然沒(méi)有找到一個(gè)性質(zhì)符合要求的化合物，該項(xiàng)目也幾度面臨中止。

輝瑞的項(xiàng)目主管讓一位名叫Roger Rugger的年輕人接手做最后的嘗試。Rugger不久便發(fā)現(xiàn)一個(gè)能夠與CETP產(chǎn)生弱相互作用的小分子，經(jīng)過(guò)不斷的結(jié)構(gòu)優(yōu)化之后使活性提高了100倍。雖然該小分子的溶解性依然非常差，但在制劑專家的幫助下他們最終還是完成了臨床前研究。這個(gè)完成臨床前研究的小分子化合物正是torcetrapib。

1999年torcetrapib進(jìn)入了I期臨床研究。研究人員發(fā)現(xiàn)torcetrapib不僅能夠劑量依賴性地明顯提高HDL-C水平，還能夠顯著降低LDL-C水平，這顯然大大超出了研究人員的預(yù)期。輝瑞對(duì)于這些臨床試驗(yàn)結(jié)果感到無(wú)比興奮。而且torcetrapib的安全性并不存在明顯問(wèn)題，只是研究人員發(fā)現(xiàn)在高劑量的條件下患者會(huì)出現(xiàn)血壓升高的現(xiàn)象。

輝瑞的臨床研究也引起了其他制藥公司的關(guān)注。同期，羅氏收購(gòu)了Japan Tobacco的dalcetrapib，默沙東和禮來(lái)也加快了CETP項(xiàng)目的研發(fā)進(jìn)度。然而torcetrapib在II期臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)了比較奇怪的現(xiàn)象。研究人員發(fā)現(xiàn)torcetrapib對(duì)不同病人的LDL水平影響并不一致，一些病人LDL水平下降，而有些病人的LDL水平卻明顯升高。但他們發(fā)現(xiàn)聯(lián)用他汀類藥物后這種差別會(huì)消失。因此在III期ILLUMINATE研究中，研究人員選擇了torcetrapib與立普妥聯(lián)用，評(píng)價(jià)該方案對(duì)比立普妥在心血管事件影響上的差異。

ILLUMINATE的單個(gè)臨床試驗(yàn)預(yù)算將近8億美金，這可能是當(dāng)時(shí)整個(gè)制藥行業(yè)中最貴的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)了。雖然早期的臨床數(shù)據(jù)顯示torcetrapib能夠提高HDL水平，而且聯(lián)用阿托伐他汀能夠降低LDL水平，但HDL/LDL水平變化究竟能不能轉(zhuǎn)化為心血管獲益仍然是未知數(shù)。

2006年12月2日，輝瑞宣布了ILLUMINATE臨床試驗(yàn)的結(jié)果：torcetrapib/阿托伐他汀聯(lián)用組死亡人數(shù)明顯高于對(duì)照組 (82 vs 51)，臨床試驗(yàn)失敗。輝瑞也在同期宣布停止torcetrapib的臨床開(kāi)發(fā)。輝瑞的CETP項(xiàng)目經(jīng)歷了15年的時(shí)間，最終還是沒(méi)有勝利。

III

鍥而不舍

輝瑞的研究人員在torcetrapib的早期臨床研究中發(fā)現(xiàn)該藥物能夠引起血壓的升高。但由于血壓升高的程度并不是很大，所以輝瑞本公司的員工以及外部專家一致認(rèn)為血壓升高所帶來(lái)的影響能夠被torcetrapib提升HDL所產(chǎn)生的健康獲益所抵消，所以在沒(méi)有進(jìn)行進(jìn)一步研究的情況下就開(kāi)始了III期臨床研究。

輝瑞顯然低估了這一副作用的影響?，F(xiàn)在回頭來(lái)看，輝瑞當(dāng)時(shí)更明智的選擇是放棄torcetrapib，選擇沒(méi)有高血壓副作用的其他CETP抑制劑重新開(kāi)始臨床研究，但當(dāng)時(shí)的輝瑞顯然不同意這種策略?？焖偻七M(jìn)CETP抑制劑torcetrapib的臨床研究顯然不僅僅是基于未滿足的臨床需求，考慮到立普妥的專利過(guò)期問(wèn)題，輝瑞當(dāng)時(shí)的管理層面臨著巨大的壓力，因此全力推進(jìn)torcetrapib的臨床研究從某種程度上講也是無(wú)奈之舉。雖然從科學(xué)的角度開(kāi)看放棄torcetrapib，選擇其他candidate是更加合理的選擇，但這也同時(shí)意味著藥物潛在的上市時(shí)間必須往后推遲幾年，輝瑞等不起。

在torcetrapib臨床試驗(yàn)失敗之后，ILLUMINATE項(xiàng)目的研究人員便開(kāi)始分析臨床試驗(yàn)失敗的原因。他們通過(guò)分析病人的血液指標(biāo)發(fā)現(xiàn)幾個(gè)與病人死亡風(fēng)險(xiǎn)上升相關(guān)的因素：病人血鉀水平降低，血鈉水平以及碳酸鹽水平升高，醛固酮水平升高 [3]。因此研究人員推測(cè)torcetrapib臨床試驗(yàn)的失敗是由于脫靶效應(yīng)引起的。

與此同時(shí)其他正在進(jìn)行CETP抑制劑開(kāi)發(fā)的制藥公司也在積極尋找torcetrapib失敗的原因，并且開(kāi)始反復(fù)驗(yàn)證自家CETP抑制劑的安全性。

當(dāng)輝瑞宣布torcetrapib臨床試驗(yàn)失敗的時(shí)候大家都無(wú)法確定是由于CETP靶點(diǎn)本身還是藥物分子缺陷導(dǎo)致了試驗(yàn)失敗。因此默沙東延緩了自家CETP抑制劑anacetrapib的開(kāi)發(fā)進(jìn)度，重點(diǎn)研究該藥物的毒性作用。默沙東在臨床前動(dòng)物模型研究中發(fā)現(xiàn)，雖然torcetrapib能夠引起血壓和醛固酮水平升高，但他們自家的anacetrapib并不會(huì)產(chǎn)生這樣的作用 [4]，而且在臨床研究中也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)anacetrapib使醛固酮水平和血壓升高的現(xiàn)象。因此他們推測(cè)血壓升高只是torcetrapib本身缺陷產(chǎn)生的脫靶效應(yīng)引起的。

默沙東還進(jìn)一步研究了CETP抑制劑以及HDL的詳細(xì)作用機(jī)制，對(duì)比anacetrapib, torcetrapib以及羅氏的dalcetrapib對(duì)于CETP以及HDL功能的不同影響 [5]，還發(fā)現(xiàn)服用anacetrapib的病人能夠提高HDL的保護(hù)作用 [6]。于是默沙東小心翼翼地把臨床研究繼續(xù)向前推進(jìn)。

一開(kāi)始，他們只是進(jìn)行了一項(xiàng)只有1600例病人的中等規(guī)模臨床試驗(yàn)，代號(hào)DEFINE。DEFINE研究發(fā)現(xiàn)，anacetrapib并不像torcetrapib那樣會(huì)提高心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，而且分析后發(fā)現(xiàn)服用anacetrapib的病人LDL水平能夠降低39.8%，HDL水平提高138.1%。于是默沙東啟動(dòng)了另一項(xiàng)超過(guò)30000名病人的REVEAL臨床研究，以確定抑制CETP是否能夠降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。

在輝瑞宣布torcetrapib臨床試驗(yàn)失敗的時(shí)候，禮來(lái)的evacetrapib尚處于臨床前研究。早在2004年輝瑞報(bào)告torcetrapib能夠引起血壓升高的時(shí)候，禮來(lái)就開(kāi)始篩選不會(huì)引起高血壓的CETP抑制劑。而在輝瑞報(bào)告torcetrapib能夠引起電解質(zhì)失衡以及醛固酮水平升高之后 [3]，他們也開(kāi)始進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)以驗(yàn)證evacetrapib是否具有同樣的性質(zhì) [7]。

Evacetrapib的I期臨床研究同樣小心翼翼，禮來(lái)對(duì)該藥物的性質(zhì)進(jìn)行了詳細(xì)的研究，然而并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)該藥物能夠產(chǎn)生明顯副作用，而且也沒(méi)有出現(xiàn)血壓升高、電解質(zhì)失衡等現(xiàn)象。II期臨床試驗(yàn)結(jié)果則顯示evacetrapib能夠提高使HDL水平129%，LDL水平降低36% [8]。

在torcetrapib臨床試驗(yàn)失敗之后，羅氏也開(kāi)始更加細(xì)致地研究dalcetrapib的安全性。羅氏在進(jìn)行一項(xiàng)15600例患者大型III期臨床試驗(yàn) (dal-OUTCOMES) 的同時(shí)又開(kāi)展了兩項(xiàng)IIb期臨床研究（代號(hào)dal-VESSEL以及dal-PLAQUE）來(lái)研究藥物的安全性 [9]。兩項(xiàng)安全性臨床研究顯示dalcetrapib能夠使HDL水平提升31%而且并不會(huì)引起高血壓。dal-PLAQUE則使用造影術(shù)來(lái)研究dalcetrapib治療對(duì)于動(dòng)脈管的影響，在服藥兩年后他們也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)病人動(dòng)脈血管壁異常 [10]。

即便各家公司如此小心翼翼，也沒(méi)能換來(lái)期望的結(jié)局。2012年羅氏因?yàn)閐alcetrapib無(wú)法產(chǎn)生預(yù)期療效中止了臨床研究。2015年10月，禮來(lái)宣布evacetrapib的三期臨床試驗(yàn)ACCELERATE失敗，evacetrapib相比安慰劑無(wú)法降低心血管事件的發(fā)生率。

今年6月，默沙東公開(kāi)了anacetrapib的III期臨床試驗(yàn)REVEAL的結(jié)果：anacetrapib/阿托伐他汀相比安慰劑/阿托伐他汀心血管事件的發(fā)生率分別為10.8% 和11.8%。雖然達(dá)到了主要終點(diǎn)，但僅降低9%的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)顯然無(wú)法與療效更確切的PCSK-9抑制劑同臺(tái)競(jìng)爭(zhēng)。今年10月默克宣布放棄anacetrapib的上市申請(qǐng)。受默克的anacetrapib影響，安進(jìn)也隨即宣布放棄自家CETP抑制劑obicetrapib的開(kāi)發(fā)。

IV

邏輯線

我們來(lái)看一下CETP抑制劑作用機(jī)制的邏輯線：CETP抑制劑抑制CETP蛋白功能提高HDL-C水平影響HDL功能影響RCT過(guò)程影響心血管疾病(CVD)的發(fā)生率。到底哪里出了問(wèn)題？

默沙東，羅氏和禮來(lái)均認(rèn)為輝瑞的CETP抑制劑失敗的原因可能是torcetrapib藥物分子本身的缺陷導(dǎo)致的脫靶效應(yīng)，因此才產(chǎn)生血壓升高，電解質(zhì)失衡以及醛固酮水平異常等問(wèn)題。對(duì)于很多小分子藥物靶點(diǎn)來(lái)說(shuō)，前期合理的化合物設(shè)計(jì)和結(jié)構(gòu)優(yōu)化過(guò)程確實(shí)有可能提高小分子的選擇性，減少脫靶效應(yīng)。anacetrapib，dalcetrapib以及evacetrapib也確實(shí)沒(méi)有出現(xiàn)torcetrapib升高血壓等方面的缺陷。抑制CETP蛋白功能環(huán)節(jié)存在問(wèn)題的可能性很小。

那么抑制CETP是否會(huì)提高HDL-C水平呢？我們來(lái)看一下禮來(lái)evacetrapib這方面的數(shù)據(jù)，HDL升高125%，LDL降低30% [11]，所以還要啥自行車？但問(wèn)題是提高HDL-C水平又怎樣呢，evacetrapib對(duì)心血管事件的發(fā)生率完全沒(méi)有影響。

問(wèn)題的關(guān)鍵在于HDL-C與CVD的關(guān)系是怎樣的？

首先需要注意的是HDL假說(shuō)是基于HDL的保護(hù)作用，而不是HDL-C，因此臨床試驗(yàn)中要驗(yàn)證的是HDL的保護(hù)作用，而非HDL-C。影響HDL功能的因素也不僅局限于HDL-C水平，還包括HDL粒子數(shù)量，pre-β-HDL水平以及其他HDL組分。但是由于HDL水平很難檢測(cè)，所以臨床試驗(yàn)中一直使用HDL-C作為檢測(cè)指標(biāo)。而且影響HDL-C水平的因素很多，但并不是所有的HDL-C水平變化都與RCT過(guò)程相關(guān)。

接下來(lái)最關(guān)鍵的問(wèn)題是HDL的功能與CVD有什么相關(guān)性？換句話說(shuō)，HDL假說(shuō)是否成立呢？很遺憾現(xiàn)在依然沒(méi)有定論。可能HDL確實(shí)具有保護(hù)作用，可能RCT確實(shí)能夠減緩動(dòng)脈粥樣硬化的疾病進(jìn)程，但由于HDL的成分非常復(fù)雜，現(xiàn)在無(wú)法確定到底何種類型的HDL具有保護(hù)作用，或者確定CETP抑制劑影響的是何種類型的HDL，所以才產(chǎn)生了anacetrapib有微弱的CVD保護(hù)作用，torcetrapib增加病人的死亡率，而evacetrapib沒(méi)有任何CVD保護(hù)作用這樣的明顯差異。

但anacetrapib的CVD保護(hù)作用也可能是由于降低LDL產(chǎn)生的，而HDL與CVD也可能只有相關(guān)性而沒(méi)有因果關(guān)系，也就是說(shuō)HDL假說(shuō)是錯(cuò)誤的。但這也只是猜測(cè)而已。現(xiàn)在依然有很多HDL假說(shuō)的研究和驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)，希望我們未來(lái)能夠得到滿意的答案。

看過(guò)筆者之前寫(xiě)的阿爾茨海默癥文章的讀者，應(yīng)該會(huì)對(duì)HDL假說(shuō)有似曾相識(shí)的感覺(jué)。HDL假說(shuō)與淀粉蛋白假說(shuō)有很多相似之處，而且CETP抑制劑與基于淀粉蛋白假說(shuō)的BACE抑制劑的開(kāi)發(fā)過(guò)程有很多相似之處。對(duì)于藥物化學(xué)家來(lái)說(shuō)，基于BACE和CETP這兩個(gè)靶點(diǎn)來(lái)開(kāi)發(fā)藥物都非常艱難，而最終藥物化學(xué)家們都成功獲得了活性高且理化性質(zhì)可接受的化合物。但由于我們對(duì)心血管疾病和阿爾茨海默病認(rèn)識(shí)的不足，這些化合物都沒(méi)有順利通過(guò)臨床實(shí)驗(yàn)。

可能國(guó)內(nèi)有的剛接觸新藥研發(fā)的學(xué)生或者科研人員會(huì)對(duì)新藥研發(fā)領(lǐng)域產(chǎn)生一種錯(cuò)覺(jué)，以為做新藥無(wú)非就是改改劑型或者做me-too或者me-worse。我剛進(jìn)實(shí)驗(yàn)室的時(shí)候，有一天老板也突發(fā)奇想提議做CETP抑制劑，把這個(gè)選題交給了和我同期進(jìn)實(shí)驗(yàn)室的王姓同學(xué)，告訴她先合成anacetrapib練練手再做結(jié)構(gòu)改造。王同學(xué)花了很長(zhǎng)時(shí)間才合成出anacetrapib，但由于老板沒(méi)有聯(lián)系到合適的課題組做活性篩選，這個(gè)課題也就不了了之了。

有時(shí)候會(huì)很羨慕那些在Genentech或者默沙東這樣的制藥巨頭工作的藥物化學(xué)家們。他們是新藥研發(fā)領(lǐng)域全球最頂尖的科學(xué)家，他們有著別人難以企及的資源，所從事的項(xiàng)目難度令人望而生畏。而且我一直偏執(zhí)地相信這些公司里有這樣一群人，驅(qū)使他們工作的不是所謂的業(yè)績(jī)，不是手里股票的漲跌，而是對(duì)科研最純粹的熱情，對(duì)未知的好奇，以及對(duì)治病救人的責(zé)任感。

——In Memory of My Beloved Grandmother.

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