在AHA2017學(xué)術(shù)年會(huì)上，AHA公布了新版美國(guó)高血壓指南，該指南上次更新是14年前。這一次更新，變動(dòng)巨大！

指南寫(xiě)作委員會(huì)主席Paul K.Whelton認(rèn)為，此次指南更新有幾個(gè)“新”，分別是：新定義、新降壓門(mén)檻、降壓新目標(biāo)值和測(cè)量“新方法”。其中值得注意的是，現(xiàn)在高血壓被定義為“≥130/80 mmHg”，而之前的高血壓前期（120-139/80-89 mmHg）這一定義被刪除。

這個(gè)定義雖然對(duì)一幫人來(lái)說(shuō)十分不幸，按照此前定義不是高血壓的，按照現(xiàn)在定義則被圈了進(jìn)去，但是對(duì)于醫(yī)藥業(yè)而言，這是一個(gè)開(kāi)拓更大市場(chǎng)的機(jī)會(huì)。

高血壓是全球主要死亡原因之一，因?yàn)槠鸩‰[蔽，不易察覺(jué)且長(zhǎng)期危害巨大，高血壓被稱為“無(wú)聲的殺手”。目前，中國(guó)高血壓患者人數(shù)已突破3.3 億，每3 名成人中有1 人患高血壓。近年來(lái)，我國(guó)高血壓患病越來(lái)越年輕化，25 歲至34 歲的年輕男性中高血壓患病率高達(dá)20.4％。從我國(guó)主要慢性病發(fā)病率來(lái)看，高血壓病近年來(lái)增長(zhǎng)最為迅速，絕對(duì)值和增長(zhǎng)率均位居首位。

目前國(guó)內(nèi)抗高血壓用藥市場(chǎng)規(guī)模日益增大，截至2015 年，樣本醫(yī)院抗高血壓用藥市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到250 億元， 3 年復(fù)合增速10%以上。整個(gè)高血壓藥物市場(chǎng)中，主要抗高血壓用藥包括利尿劑類、β受體阻滯劑類、鈣通道阻滯劑類、腎素-血管緊張素系統(tǒng)類藥物，在樣本醫(yī)院2013-2015 年抗高血壓用藥化學(xué)藥市場(chǎng)中，鈣通道阻滯劑的市場(chǎng)份額保持最高，2015 年達(dá)40.39%，血管緊張素Ⅱ拮抗劑次之，占37.76%的市場(chǎng)份額，β受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑均低于10%，在2015 年分別占9.09%和7.55%，利尿劑市場(chǎng)份額最低，僅占1.63%。

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利尿劑類

有噻嗪類、袢利尿劑和保鉀利尿劑三類。降壓作用主要通過(guò)排鈉，減少細(xì)胞外容量，降低外周血管阻力。減壓起效較平穩(wěn)、緩慢，持續(xù)時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，作用持久，服藥2～3 周后達(dá)高峰。適用于輕、中度高血壓，在鹽敏感性高血壓、合并肥胖或糖尿病、更年期女性和老年人 高血壓有較強(qiáng)降壓效應(yīng)。利尿劑能增強(qiáng)其它降壓藥的療效。

利尿劑的主要不利作用是低血鉀癥和影響血脂、血糖、血尿酸代謝。利尿劑在抗壓藥市場(chǎng)占據(jù)的份額較小，但每年的銷售額均在穩(wěn)步增長(zhǎng)。其中主要產(chǎn)品是托拉塞米，其利尿作用強(qiáng)，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，口服吸收迅速，且副作用小。

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β受體阻滯劑類

常用的有美托洛爾、阿替洛爾、比索洛爾、卡維洛爾、拉貝洛爾。降壓作用可能通過(guò)抑制中樞和周圍的RAAS，以及血流動(dòng)力學(xué)自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)制。降壓起效較迅速、強(qiáng)力，持續(xù)時(shí)間各種β受體阻滯劑有差異。適用于各種不同嚴(yán)重程度高血壓，尤其是心率較快的中、青年患者或合并心絞痛患者，對(duì)老年人高血壓療效相對(duì)較差。β受體阻滯劑治療的主要障礙是心動(dòng)過(guò)緩和一些影響生活質(zhì)量的不良反應(yīng)，較高劑量β受體阻滯劑治療時(shí)突然停藥可導(dǎo)致撤藥綜合征。其用量最多的是美托洛爾，其吸收過(guò)程更加穩(wěn)定持久，血藥濃度更加均衡一致，其降壓效果和選擇性更理想。

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鈣通道阻滯劑類

又稱鈣拮抗劑，根據(jù)藥物核心分子結(jié)構(gòu)和作用于L 型鈣通道不同的亞單位，鈣拮抗劑分為二氫吡啶類和非二氫吡啶類，前者以硝苯地平為代表，后者有維拉帕米和地爾硫。根據(jù)藥物作用持續(xù)時(shí)間，鈣拮抗劑又可分為短效和長(zhǎng)效。

長(zhǎng)效鈣拮抗劑包括長(zhǎng)半衰期藥物，例如氨氯地平;

脂溶性膜控型藥物，例如拉西地平和樂(lè)卡地平;

緩釋或控釋制劑;例如非洛地平緩釋片、硝苯地平控釋片。

降壓作用主要通過(guò)阻滯細(xì)胞外鈣離子經(jīng)電壓依賴L 型鈣通道進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)，減弱興奮收縮耦聯(lián)，降低阻力血管的收縮反應(yīng)性。鈣拮抗劑還能減輕血管緊張素Ⅱ(AⅡ)和αl 腎上腺素能受體的縮血管效應(yīng)，減少腎小管鈉重吸收。鈣拮抗劑作為降壓藥物使用較多，其降壓起效迅速而強(qiáng)力，降壓療效和降壓幅度相對(duì)較強(qiáng)，短期治療一般能降低血壓10%～15%，劑量與療效呈正相關(guān)關(guān)系，療效的個(gè)體差異性較小，與其它類型降壓藥物聯(lián)合治療能明顯增強(qiáng)降壓作用。除心力衰竭外鈣拮抗劑較少有治療禁忌證，對(duì)血脂、血糖等代謝無(wú)明顯影響，長(zhǎng)期控制血壓的能力和服藥依從性較好。

相對(duì)于其他種類降壓藥物，鈣拮抗劑還具有以下優(yōu)勢(shì)：在老年患者有較好的降壓療效;高鈉攝入不影響降壓療效;非甾體類抗炎癥藥物不干擾降壓作用;在嗜酒的患者也有顯著降壓作用;可用于合并糖尿病、冠心病或外周血管病患者;長(zhǎng)期治療時(shí)還具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。主要缺點(diǎn)是開(kāi)始治療階段有反射性交感活性增強(qiáng)，尤其使用短效制劑。引起心率增快、面部潮紅、頭痛、下肢水腫等。非二氫吡啶類抑制心肌收縮及自律性和傳導(dǎo)性，不宜在心力衰竭、竇房結(jié)功能低下或心臟傳導(dǎo)阻滯患者中應(yīng)用。

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腎素-血管緊張素類

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑：根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)分為O 基、羧基和磷?；?。常用的有卡托普利、依那普利、貝那普利、賴諾普利、西拉普利、培哚普利、雷米普利和福辛普利。

降壓作用主要通過(guò)抑制周圍和組織的ACE，使血管緊張素Ⅱ生成減少，同時(shí)抑制激肽酶使緩激肽降解減少。降壓起效緩慢，逐漸增強(qiáng)，在3～4 周時(shí)達(dá)最大作用，限制鈉鹽攝入或聯(lián)合使用利尿劑可使起效迅速和作用增強(qiáng)。ACE 抑制劑具有改善胰島素抵抗和減少尿蛋白作用，在肥胖、糖尿病和心臟、腎臟靶器官受損的高血壓患者具有相對(duì)較好的療效，特別適用于伴有心力衰竭、心肌梗死后、糖耐量減退或糖尿病腎病的高血壓患者。不良反應(yīng)主要是刺激性干咳和血管性水腫，干咳發(fā)生率約10%～20%，可能與體內(nèi)緩激肽增多有關(guān)，停用后可消失。高血鉀癥、妊娠婦女和雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄患者禁用。血肌酐超過(guò)3mg 患者使用時(shí)需謹(jǐn)慎。

血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑：血管緊張素Ⅱ是已知天然存在升壓藥物中作用最強(qiáng)的激素;它促使醛固酮分泌增加水鈉潴留,降低血鉀,加快緩激肽分解;使大腦和垂體分泌精氨酸加壓素( AVP)和促腎上腺皮質(zhì)激素( ACTH)興奮交感神經(jīng)釋放去甲腎上腺素,使血壓升高。其受體阻滯劑常用的有氯沙坦、纈沙坦、伊貝沙坦、替米沙坦和坎地沙坦。降壓作用主要通過(guò)阻滯組織的血管緊張素Ⅱ受體亞型AT1，更充分有效地阻斷血管緊張素Ⅱ的水鈉潴留、血管收縮與組織重構(gòu)作用。近年來(lái)，注意到阻滯ATl 負(fù)反饋引起的血管緊張素Ⅱ增加，可激活另一受體亞型AT2，能進(jìn)一步拮抗ATI 的生物學(xué)效應(yīng)。降壓作用起效緩慢，但持久而平穩(wěn)，一般在6～8 周時(shí)才達(dá)最大作用，作用持續(xù)時(shí)間能達(dá)到24 小時(shí)以上。低鹽飲食或與利尿劑聯(lián)合使用能明顯增強(qiáng)療效。多數(shù)ARB 隨劑量增大降壓作用增強(qiáng)，治療劑量窗較寬。最大的特點(diǎn)是直接與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)很少，不引起刺激性干咳，持續(xù)治療的依從性高。ARB 在治療對(duì)象和禁忌證方面與ACEI 相同，不僅是ACEI 不良反應(yīng)的替換藥，更具有自身療效特點(diǎn)。國(guó)內(nèi)使用最多的是纈沙坦和氯沙坦，降壓作用持久強(qiáng)效，耐受性佳，無(wú)明顯毒副作用，且不受年齡、性別、種族等因素的影響，能保護(hù)高血壓靶器官心腦腎免于受損，是目前理想的降壓藥。

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潛力品種及在研趨勢(shì)

目前處于臨床三期或NDA 申請(qǐng)階段的抗高血壓在研藥物包括Esaxerenone，HCP-1305，Bempedoic Acid，Roxadustat(可博美®)，F(xiàn)asidotril，Bardoxolone Methyl 等。其中，F(xiàn)asidotril（法西多曲）為血管肽酶抑制劑（Vasopeptidase Inhibitor，VPI），它能同時(shí)抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）和中性肽鏈內(nèi)切酶（Neutral Endopeptidase，NEP）的活性，研究表明ACE/NEP 雙重抑制劑對(duì)心臟血流動(dòng)力學(xué)和腎臟的作用比同時(shí)應(yīng)用NEP 抑制劑和ACE 抑制劑更強(qiáng)，在降壓方面優(yōu)于目前任何一種抗高血壓藥物；在治療心力衰竭方面，優(yōu)于卡托普利(Captopril)、依那普利(Enalapril)。

今年7 月，諾華中國(guó)宣布心衰藥物Entresto（沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片，LCZ696）正式獲得CFDA 批準(zhǔn)上市，用于射血分?jǐn)?shù)降低的成人慢性心衰患者，以降低其心血管死亡和心衰住院的風(fēng)險(xiǎn)。

目前，主流的心衰藥物治療為“金三角”方案，其中第一類藥是ACEI，主要作用是改善癥狀，改善心肌重構(gòu)，保護(hù)心臟；

第二大類是β-受體阻滯劑，可以降低心臟負(fù)擔(dān)、改善心臟功能，改善預(yù)后；

第三類醛固酮受體拮抗劑則用來(lái)改善心肌重構(gòu)。

沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片是近二十年來(lái)全球慢性心衰治療領(lǐng)域的突破性創(chuàng)新藥物，是首個(gè)血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)類藥物，不同于臨床上應(yīng)用的其他藥物，它的主要作用機(jī)理是抑制腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)，增強(qiáng)利鈉肽系統(tǒng)。

PARADIGM-HF研究結(jié)果顯示，與ACEI(依那普利)相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片能顯著降低射血分?jǐn)?shù)降低的心衰患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)20%，心衰住院風(fēng)險(xiǎn)21%，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)16%，顯著改善心衰臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量。Entresto 美國(guó)零售價(jià)格8美元一片，一日兩次維持劑量下的日治療費(fèi)用折合人民幣約106 元。據(jù)預(yù)測(cè)，2017 年Entresto 的銷售額為5 億美元，到2022 年將達(dá)到43.4 億美元，但Entresto 在中國(guó)的定價(jià)目前未知，考慮到其臨床獲益顯著、新藥和專利等因素，估計(jì)最終價(jià)格將突破萬(wàn)元每年。

本文編輯自：浙商證券《聚焦大心內(nèi)，尋找傳統(tǒng)大病種藥物中的新機(jī)會(huì)──心血管系列藥物專題報(bào)告》