2017年是全球免疫療法大放異彩的一年。相繼見證了兩個(gè)CAR-T癌癥免疫療法獲批上市；自Yervoy獲批治療黑色素瘤上市后，以PD-1/PD-L1為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物，在不同的癌癥研究和治療領(lǐng)域頻獲突破；聞風(fēng)而來的投資和研發(fā)管線層出不窮；監(jiān)管機(jī)構(gòu)正朝著更加開放和多元的方向邁進(jìn)。

2017年12月21日，國家食藥監(jiān)總局（CFDA）藥品審評中心（CDE）受理成都銀河生物、北京馬力喏生物與四川大學(xué)聯(lián)合申請的治療淋巴瘤的CAR-T療法。

紅火的CAR-T療法從年初燒到了年尾，這不是CDE受理的首個(gè)CAR-T療法申請。12月11日，南京傳奇生物提交的CAR-T療法成為國內(nèi)首個(gè)獲得受理的臨床申請。

12月13日，信達(dá)生物的信迪單抗注射液上市申請獲得受理，成為國內(nèi)首例提交上市申請的國產(chǎn)PD-1單抗，用于治療霍奇金淋巴瘤。

繼前兩年國內(nèi)企業(yè)前赴后繼布局PD-1/PD-L1研發(fā)之后，今年中國企業(yè)在CAR-T領(lǐng)域趕上了全球步伐。

21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者查閱全球最大的臨床試驗(yàn)注冊庫美國ClinicalTrials.gov發(fā)現(xiàn)，目前登記在冊的PD-1臨床試驗(yàn)數(shù)為451個(gè)（美國251個(gè)，中國59個(gè)），PD-L1為319個(gè)（美國197個(gè)，中國33個(gè)）；CAR-T總共224個(gè)，中國以119個(gè)在數(shù)量上超越了美國的70個(gè)。

免疫療法是繼手術(shù)、放化療及靶向治療之后的又一次革命性突破，其崛起的背后是大量研發(fā)資金、技術(shù)和人員投入，同時(shí)也面臨高投入、高風(fēng)險(xiǎn)、高失敗率。

由于醫(yī)療天然的專業(yè)壁壘，免疫治療還伴隨著嚴(yán)監(jiān)管，但2018年對生物制藥、免疫治療等領(lǐng)域來說是強(qiáng)有力的開始，不管是FDA、EMA還是中國的CFDA，正在向行業(yè)傳遞一個(gè)明確的信息：突破創(chuàng)新，我們將予以批準(zhǔn)。

積淀與爆發(fā)

腫瘤免疫治療是近年來醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最具前景的研究方向之一。不同于傳統(tǒng)藥物的治療邏輯，免疫療法的作用對象是免疫細(xì)胞，主要靠激發(fā)人體免疫系統(tǒng)，動(dòng)員免疫細(xì)胞抗癌。

2016年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年度研究進(jìn)展報(bào)告中將免疫治療評為2015年癌癥研究領(lǐng)域的最大進(jìn)展。

目前，免疫治療的研究熱點(diǎn)包括三類，免疫檢查點(diǎn)抑制劑、過繼細(xì)胞免疫療法和腫瘤疫苗。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑以目前上市的PD-1抑制劑（Keytruda和Opdivo）、PD-L1抑制劑（Tecentriq）和CTLA4抑制劑（Yervoy）為代表；EvaluatePharma預(yù)測，2020年全球免疫檢查點(diǎn)抑制劑市場規(guī)模為350億美元。

2011年，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)BMS的CTLA-4 單抗（ipilimumab）上市，用于治療惡性黑色素瘤，其發(fā)明者James Allison為美國得克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心教授。

類似第一個(gè)接受CAR-T療法獲成功的小姑娘Emily，ipilimumab也有一個(gè)名人故事。2015年，90歲的美國前總統(tǒng)吉米·卡特罹患惡性黑色素瘤并腦轉(zhuǎn)移，在接受包括免疫治療在內(nèi)的綜合治療后獲得“臨床治愈”。

Ipilimumab上市是免疫治療的開端，此后免疫療法在越來越多癌癥類型上獲得突破。

James Allison對21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，“檢查點(diǎn)的阻截技術(shù)是癌癥治療的新領(lǐng)域，有很多種不同的分子，都能夠?qū)Π┌Y起作用。目前許多醫(yī)藥公司都在臨床進(jìn)行了大量治療和研究，不管是CTLA-4還是PD-1都是值得關(guān)注的點(diǎn)位。”

今年，國內(nèi)企業(yè)在PD-1/L1上的布局和進(jìn)展良多。3月16日，譽(yù)衡藥業(yè)與無錫藥明康德共同申報(bào)的抗PD-1單抗產(chǎn)品GLS-010注射液取得臨床批件；4月13日，科倫藥業(yè)“抗PD-L1人源化單克隆抗體KL-A167注射液”獲受理；4月28日，思路迪聯(lián)合康寧杰瑞合作開發(fā)的PD-L1單克隆抗體注射液KN035上報(bào)受理；7月31日，麗珠醫(yī)藥在研新藥注射用重組人源化抗PD-1單克隆抗體（LZM009）的臨床研究申請獲得FDA批準(zhǔn)；12月14日，恒瑞醫(yī)藥公告稱自主研發(fā)的PD-L1單克隆抗體SHR-1316注射液已獲CFDA批準(zhǔn)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。不過也有觀點(diǎn)稱，中國的PD-1扎堆嚴(yán)重，存在一定的泡沫。

“新藥研發(fā)中，臨床設(shè)計(jì)方案很大程度上決定藥物成敗，這對國內(nèi)火熱的研發(fā)企業(yè)是一個(gè)借鑒和警示。”中科院上海藥物研究所研究員沈競康對21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者采訪表示：“國內(nèi)有數(shù)百家企業(yè)投入PD-1/L1研發(fā)中，緊跟國際研發(fā)是好事；但也要反思，如果上百家企業(yè)針對同一個(gè)靶點(diǎn)或是同樣的產(chǎn)品做研究，是高水平的重復(fù)。”

另外，腫瘤治療性疫苗以2010年4月FDA批準(zhǔn)全球首個(gè)用于治療前列腺癌的Provenge為代表，也是目前治療晚期前列腺癌的唯一細(xì)胞免疫療法。2017年1月，中國三胞集團(tuán)以8.19億美元收購Valeant旗下生物醫(yī)藥公司Dendreon100%股權(quán)，2016年P(guān)rovenge利潤約1.2億美元，市盈率8倍左右。

屢敗屢戰(zhàn)的“CAR-T”

相較PD-1/L1，今年免疫療法更大的進(jìn)展和突破來自過繼細(xì)胞免疫療法CAR-T。FDA今年歷史性地批準(zhǔn)諾華治療白血病的Kymriah和KitePharma治療淋巴瘤的Yescarta先后上市，被業(yè)內(nèi)稱為“CAR-T元年”。

2017年7月12日，美國FDA腫瘤藥物專家咨詢委員會(huì)召開針對諾華CAR-T療法CTL-019的評估會(huì)議，最終以10：0的投票結(jié)果一致推薦批準(zhǔn)此療法上市，是為全球首次。

世界上第一例接受CAR-T療法的小女孩Emily，在接受了16個(gè)月化療后復(fù)發(fā)。2012年4月她開始接受CAR-T治療，為她治療的賓夕法尼亞大學(xué)細(xì)胞免疫療法中心主任Carl June博士曾表示：“當(dāng)時(shí)我們非常懷疑培養(yǎng)的T細(xì)胞能否對抗她體內(nèi)的白血病癌細(xì)胞。”

這位小女孩在5年后來到上述ODAC審評會(huì)現(xiàn)場，成為CTL-019直接的療效證據(jù)。

8月30日，F(xiàn)DA官方網(wǎng)站宣布批準(zhǔn)諾華CAR-T細(xì)胞療法正式上市，用于治療復(fù)發(fā)性或難治性兒童、青少年B-細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL），商品名為Kymriah，價(jià)格47.5萬美元/次療程。

2017年10月18日，F(xiàn)DA再次批準(zhǔn)Kite Pharma的CAR-T療法Yescarta上市，用于治療在接受至少兩種其它治療方案后無響應(yīng)或復(fù)發(fā)性的成人大B細(xì)胞淋巴瘤患者及特定類型非霍奇金淋巴瘤患者，在美國定價(jià)37.3萬美元。

CAR-T研發(fā)第一梯隊(duì)三強(qiáng)之一Juno Therapeutics的CAR-T療法在去年的臨床研究中，先后出現(xiàn)5例腦水腫引起患者死亡而落后于前兩家，但仍是“市場上最令人興奮”的CAR-T公司之一，且目前有結(jié)果證明其臨床治療有效性數(shù)據(jù)向好，擁有10多個(gè)血液癌癥和實(shí)體腫瘤臨床項(xiàng)目，第三款CAR-T療法上市似乎指日可待。

CAR-T是國內(nèi)企業(yè)最有希望跟上全球研發(fā)步伐的領(lǐng)域之一，即使國內(nèi)尚未放開細(xì)胞治療商業(yè)化，企業(yè)依舊布局得如火如荼，且CDE關(guān)于細(xì)胞產(chǎn)品的臨床實(shí)驗(yàn)細(xì)則落地在即。

12月5日，復(fù)星凱特在上海張江啟動(dòng)CAR-T細(xì)胞治療基地。這是復(fù)星醫(yī)藥與Kite Pharma正式啟動(dòng)獲得FDA批準(zhǔn)的首個(gè)CAR-T產(chǎn)品KTE-C19（Yescarta）的技術(shù)轉(zhuǎn)移、制備驗(yàn)證等。復(fù)星凱特方面表示，“Yescarta有望成為第一個(gè)在中國轉(zhuǎn)化落地獲批的細(xì)胞治療產(chǎn)品。”

復(fù)星國際董事長郭廣昌在啟動(dòng)儀式上表示，Kite Pharma在細(xì)胞治療技術(shù)上屬于全球第一梯隊(duì)，“在小分子、大分子等創(chuàng)新藥開發(fā)方面，國內(nèi)起步晚，但在免疫療法方面，中國快速跟進(jìn)研發(fā)。”

2017年7月20日，CDE召開《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（修訂稿）》專家座談會(huì)，規(guī)范擬作為藥品的細(xì)胞治療產(chǎn)品的研發(fā)申報(bào)。

10月20日，上述指導(dǎo)原則的定稿會(huì)召開，CDE相關(guān)人士對21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，指導(dǎo)原則有望于12月底發(fā)布，“會(huì)是一個(gè)框架性文件，不排除未來會(huì)有附件形式針對每一種細(xì)胞治療，如CAR-T、干細(xì)胞治療等相關(guān)指導(dǎo)文件發(fā)布。”

失望與希望

市場的追逐原因一在于免疫療法在不同疾病領(lǐng)域不斷突破。

除了癌癥領(lǐng)域，12月初發(fā)表在癌癥雜志《Annals of Oncology》上的論文稱，在使用BMS的抗癌藥物nivolumab（Opdivo）治療感染了HIV的肺癌患者時(shí)，觀察到HIV細(xì)胞儲(chǔ)存“劇烈和持續(xù)下降”。

原因二在于市場的優(yōu)秀反饋。Keytruda和Opdivo2014年上市以來，僅兩年累計(jì)貢獻(xiàn)了80億美元的收入。預(yù)計(jì)到2017年，PD-1/L1抗體的銷售額將達(dá)到100億美元。

Evaluate Pharma在《World Preview 2017，Outlook to 2022》預(yù)測，Opdivo、Keytruda、Tecentriq2022年的銷售額將分別達(dá)到99.12億、95.09億和49.37億美元，位列全球藥品銷售的第3、4和18位。

市場的成功也為傳統(tǒng)制藥巨頭提供了優(yōu)良投資標(biāo)的。

8月28日，吉利德Gilead豪擲119億美元收購Kite，高調(diào)入主CAR-T。EP更是在最新發(fā)布的《2018 Preview》中毫不掩飾地說，“吉利德在Kite上的舉措，是許多人希望在2017年看到的大型并購方式。對于那些越來越依賴于大型治療領(lǐng)域的老牌藥物專利公司，對新型研發(fā)管線的支持需求只會(huì)越來越大。”

從監(jiān)管層面看，EP認(rèn)為FDA似乎不太可能采取更保守立場，過去幾年里，業(yè)內(nèi)一致努力、同意加快審批迫切需要的新藥品，以及最近的低成本仿制藥。歐洲藥品管理局可能因?yàn)槊摎W有所變動(dòng)，但“監(jiān)管機(jī)構(gòu)也試圖變得更加透明和主動(dòng)”。

CFDA今年的舉措更是讓國內(nèi)公司和市場激動(dòng)，從加入ICH、接連發(fā)布新藥審批提速政策到落地，每次新藥發(fā)布會(huì)幾乎都變成“CFDA政策表揚(yáng)會(huì)”。

2018年，免疫治療將進(jìn)入高速增長期，新藥比以往任何時(shí)候都更快地進(jìn)入市場；過去幾年里，藥物開發(fā)人員成功地在多個(gè)治療領(lǐng)域推出了革命性產(chǎn)品，如CAR-T療法，預(yù)計(jì)很快會(huì)成為商業(yè)成功案例；投資者對私人和上市公司的支持力度都很強(qiáng)。

但對研發(fā)和投資人來說，如何將這些新推出的產(chǎn)品成功變現(xiàn)，如免疫腫瘤藥物作為估值過高和高期望值產(chǎn)品如何獲得回報(bào)依舊是爭論熱點(diǎn)。

EP提請投資人注意，過去幾年中，這個(gè)行業(yè)在許多領(lǐng)域都取得了長足進(jìn)步、已形成了很高的標(biāo)準(zhǔn)。“風(fēng)險(xiǎn)投資者的儲(chǔ)備充足，大型公司的研發(fā)管線需求永遠(yuǎn)不會(huì)減退。與此同時(shí)，明年也會(huì)有很多失望，提醒頭腦發(fā)熱的投資者，這個(gè)行業(yè)里，失敗是事實(shí)和常態(tài)。”