2017年FDA共批準(zhǔn)了45個(gè)新物（包括NME和BLA）和2個(gè)CAR-T療法，是歷史上少見的豐收年。諸多高新生物技術(shù)完成漫長(zhǎng)的轉(zhuǎn)化過(guò)程開始進(jìn)入市場(chǎng)，以Kymriah、Yescarta的上市為標(biāo)志?；虔煼ㄓ型唐趦?nèi)上市治療某些視網(wǎng)膜疾病，在血友病、SMA治療的早期療效也非常激動(dòng)人心。RNAi在幾度沉浮后終于顯示上市潛力，而mRNA技術(shù)也開始進(jìn)入臨床。

與此形成鮮明對(duì)比的是傳統(tǒng)重磅藥物開始失去活力，若干常見大眾病藥物雖然安全有效但開發(fā)終止或放棄上市，已經(jīng)上市的市場(chǎng)滲透也舉步維艱。盡管生物技術(shù)空前尖端，但關(guān)鍵疾病領(lǐng)域如AD、NASH依然進(jìn)展緩慢，優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)依然是個(gè)瓶頸。這迫使廠家追逐少數(shù)明星項(xiàng)目，腫瘤免疫療法開疆辟土的步伐史上罕見，50幾萬(wàn)病人正在參與各種I-O臨床試驗(yàn)。2017年制藥工業(yè)新陳代謝加速、關(guān)鍵障礙依舊，面臨脫胎換骨。

腫 瘤 乃 兵 家 必 爭(zhēng) 之 地

在西歐和美國(guó)部分州，腫瘤已經(jīng)超過(guò)心血管疾病成為威脅健康的最嚴(yán)重疾病。最近幾年隨著免疫療法的出現(xiàn)，晚期腫瘤治療第一次出現(xiàn)真正的曙光。PD-1/PD-L1已經(jīng)有5個(gè)上市藥物，另有160多個(gè)在研發(fā)中。PD-1藥物已經(jīng)迅速擴(kuò)展到幾乎所有腫瘤治療的每個(gè)階段，盡管應(yīng)答率有限、但仍有部分病人達(dá)到接近治愈的治療效果。當(dāng)然今年也見證了PD-1藥物在多個(gè)III期臨床的失敗，令業(yè)界期望值開始向中值回歸。

免疫療法的另一個(gè)重要成就是CAR-T，今年上市的兩個(gè)新藥雖然僅限于血液腫瘤，但CD19 CAR-T一年50%左右的應(yīng)答率對(duì)于這些一腳踏進(jìn)閻王殿的病人來(lái)說(shuō)無(wú)疑是上帝的禮物。BCMA CAR-T在多發(fā)性骨髓瘤的應(yīng)答率更高，安全性也更好。國(guó)內(nèi)企業(yè)南京傳奇生物第一次在新藥最尖端技術(shù)競(jìng)爭(zhēng)中闖入第一方隊(duì)，可喜可賀。

除了IO之外，CDK4/6、PARP、新一代EGFR抑制劑的競(jìng)爭(zhēng)也異常激烈。這些療法盡管不如PD-1廣譜，但也為主要腫瘤治療提供了更安全、有效的新技術(shù)。今年FDA批準(zhǔn)了第一個(gè)腫瘤代謝藥物——新基/Agios的變異IDH2抑制劑Idhifa，也批準(zhǔn)了第一個(gè)泛組織抗癌藥——默沙東的Keytruda，用于治療所有攜帶修補(bǔ)錯(cuò)配缺陷（dMMR）的無(wú)法手術(shù)/轉(zhuǎn)移實(shí)體瘤。這些技術(shù)還相對(duì)年輕，盡管顯示很好的疾病控制能力，但需要盡快在對(duì)照試驗(yàn)中顯示生存優(yōu)勢(shì)。腫瘤藥物價(jià)格昂貴，對(duì)支付系統(tǒng)是個(gè)巨大負(fù)擔(dān)。無(wú)功受祿必遭詬病。

常 見 大 眾 病 一 地 雞 毛

過(guò)去降糖、降脂、降壓、中樞神經(jīng)等常見大眾病藥物是制藥工業(yè)的生存之本，但現(xiàn)在情況錯(cuò)綜復(fù)雜，令很多廠家望而生畏。糖尿病是現(xiàn)在最大的疾病負(fù)擔(dān)之一，今年長(zhǎng)效GLP激動(dòng)劑成為最有潛力的新藥。禮來(lái)Trulicity板凳還沒坐熱，就面臨被諾和諾德Ozempic推下王位，而葛蘭素的Tanzeum則棄城而逃。胰島素在經(jīng)過(guò)一個(gè)世紀(jì)的連續(xù)微量創(chuàng)新后開始面對(duì)現(xiàn)實(shí)，以后胰島素的微小改進(jìn)不大可能有人再做。但是口服和生理胰島素還是一個(gè)重要方向，吸入胰島素Affrenza則依然郁郁不得志。

今年多個(gè)藥物不僅改善化驗(yàn)指標(biāo)，而且在大型試驗(yàn)中顯示改善心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。這包括SGLT抑制劑坎格列凈、GLP激動(dòng)劑利拉魯肽/索瑪魯肽、PCSK9抗體Repatha、CETP抑制劑Anacetrapib等。諾華的IL-1 beta抗體canakinumab 成為第一個(gè)降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的抗炎藥物，為心血管疾病治療指出一個(gè)新方向。雖然這些藥物降低風(fēng)險(xiǎn)有限，但仍是重要進(jìn)步。只是現(xiàn)在的支付環(huán)境令這些即使顯示心血管收益的藥物也難以快速進(jìn)入市場(chǎng)，anacetrapib根本就沒申請(qǐng)上市。類似情況也發(fā)生在心衰藥物Entreso上，而另一個(gè)心衰藥物Serelaxin今年因第二個(gè)III期臨床失敗而黯然退場(chǎng)。

今年中樞神經(jīng)藥物最大突破是Sage的別孕烯醇酮平臺(tái)。Sage-547雖然在重癥癲癇失敗，但在兩個(gè)產(chǎn)后抑郁III期臨床成功。其口服衍生物Sage-217更在重度抑郁II期臨床顯示積極療效，成為沙漠里的一塊罕見綠洲。骨質(zhì)疏松領(lǐng)域上市了Tymlos，但安進(jìn)的硬皮蛋白抗體Evenity上市被拒。另一個(gè)大眾病偏頭痛也收獲頗豐，多個(gè)CGRP抗體完成積極III期臨床，有望近期上市。

罕 見 病 多 點(diǎn) 開 花

除了腫瘤現(xiàn)在越分越細(xì)都成了罕見病外，罕見遺傳病的治療今年也進(jìn)步顯著。最激動(dòng)人心的是血友病。FDA批準(zhǔn)了羅氏的Hemlibra，而基因療法BMN270、SPK8011在A型血友病、SPK9001在B型血友病產(chǎn)生難以置信的療效。在兒童脊髓性肌肉萎縮癥領(lǐng)域繼去年Nusinersen上市后，今年Avexis的SMN1基因療法AVXS-101顯示積極療效。Ionis和Alnylam的家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病變（FAP）RNA藥物 Inotersen和patisiran分別顯示臨床療效，而IONIS-HTTRx成為首款在哈廷森氏癥顯示療效的藥物。Zogenix的低劑量氟苯丙胺制劑ZX008出人意料地在一個(gè)Dravet氏癥三期臨床達(dá)到一級(jí)終點(diǎn)，而福泰的囊腫性纖維化藥物組合在不同CFTR變異人群顯著改善肺功能。今年FDA批準(zhǔn)了BioMarin的CLN2藥物Brineura和ALS新藥依達(dá)拉奉，但冰桶挑戰(zhàn)發(fā)起人今年不幸去世。

AD、NASH 久 攻 不 下

現(xiàn)在兩個(gè)最大的未滿足醫(yī)療需求大概得算AD和NASH，但這也是兩個(gè)易守難攻的頑疾。粉狀蛋白藥物在去年Solanezumab慘敗后今年默沙東的BACE抑制劑verubecestat的二/三期臨床因成功機(jī)會(huì)渺茫被外部專家組提前終止，Axovant熱炒的MINDSET三期臨床試驗(yàn)也高調(diào)失敗，專家呼吁AD藥物開發(fā)要多元化。NASH領(lǐng)域進(jìn)展緩慢，最領(lǐng)先的OCA在部分PBC患者造成嚴(yán)重肝損傷，幾個(gè)晚期臨床藥物招募病人都進(jìn)度緩慢。早期資產(chǎn)表現(xiàn)也不盡人意，Galectin抑制劑GR-MD-02錯(cuò)過(guò)臨床終點(diǎn)、ACC2抑制劑GS-0976匪夷所思地升高血脂。

輔 助 技 術(shù) 顆 粒 歸 倉(cāng)

除了主力部隊(duì)的浴血奮戰(zhàn)外，一些輔助技術(shù)也有望顯著提高治療水平。CytomX的前抗體、Halozyme的Enhanze、Warp Drive Bio的Genome Mining等技術(shù)都與大藥廠聯(lián)手。今年FDA批準(zhǔn)了首款數(shù)字化藥物Abilify MyCite。

重 要 資 產(chǎn) 失 敗 傷 筋 動(dòng) 骨

失敗在新藥研發(fā)中不可避免，今年也不例外。梯瓦免疫調(diào)節(jié)劑Laquinimod在MS的III期臨床失敗，誘發(fā)股票大雪崩和年底25%的深度裁員。新基口服SMAD7反義RNA藥物mongersen的兩個(gè)III期臨床試驗(yàn)失敗也令其股票大跳水。AMD藥物Fovista繼去年連續(xù)失敗兩個(gè)III期后再度失敗，欲哭無(wú)淚。阿斯列康的Mystic的中期分析未達(dá)到PFS終點(diǎn)，令其整個(gè)IO平臺(tái)受到質(zhì)疑，而Tecentriq、Bavencio、 Keytruda也先后在膀胱癌、頭頸癌、胃癌三期臨床失敗。異體CAR-T藥物UCART123在一個(gè)BPDCN臨床造成一死一傷，令這個(gè)新興技術(shù)大規(guī)模普及暫時(shí)受阻。

結(jié)語(yǔ)

2017年是業(yè)績(jī)豐收年，雖然很多戰(zhàn)役失敗，但贏得了整個(gè)戰(zhàn)爭(zhēng)。今年也是新老技術(shù)交替的變革年。有人指出傳統(tǒng)模式危機(jī)慎重，投資回報(bào)直線下滑的趨勢(shì)不可避免，制藥業(yè)可能象染料業(yè)一樣成為歷史。這雖然有點(diǎn)危言聳聽，但survival isn’t mandatory，制藥業(yè)確實(shí)需要擁抱新技術(shù)、走出舒適地帶。

任何企業(yè)要嚴(yán)肅參與新藥競(jìng)爭(zhēng)，必須做好深度投資技術(shù)準(zhǔn)備。To taste the sweet, you face the pain，等著別人確證靶點(diǎn)后再修修補(bǔ)補(bǔ)就能生存的時(shí)代已經(jīng)成為歷史。能容納幾個(gè)同類藥物的適應(yīng)癥在減少、有明顯缺陷的首創(chuàng)藥物在減少。當(dāng)然大環(huán)境依然需要新藥創(chuàng)新，社會(huì)剩余財(cái)富在增加，健康支付應(yīng)該首先受益。FDA積極與制藥業(yè)合作，審批環(huán)節(jié)零障礙?；A(chǔ)研究進(jìn)展迅速，產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化機(jī)會(huì)繁多。2018年太陽(yáng)仍會(huì)升起，但只會(huì)爬行的毛毛蟲越來(lái)越難以生存。制藥業(yè)要重復(fù)今年的業(yè)績(jī)需要向會(huì)飛的蝴蝶轉(zhuǎn)化。這個(gè)過(guò)程顯然不是不可能，但陣痛也不可避免。