程柯現(xiàn)任美國北卡州立－北卡教堂山大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程系的終身教授，北卡州立大學(xué)生物治療實驗室主任、比較醫(yī)學(xué)研究所副所長，長期致力于干細胞及其衍生物、生物材料在疾病治療中的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究。近年來，程柯團隊在Nature子刊、ACS Nano、Circulation Research等期刊發(fā)表多篇學(xué)術(shù)論文成果，在干細胞醫(yī)療領(lǐng)域的幾個主要技術(shù)難題方面有所突破。近日，生物探索采訪到了程柯教授，邀請其評述現(xiàn)今干細胞應(yīng)用的主要問題、最新進展、以及未來的前景。
一直以來，以干細胞為核心的再生醫(yī)學(xué)、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是很多疾病的新希望。得益于其自我復(fù)制、多向分化的潛能，干細胞被醫(yī)學(xué)界譽為“萬用細胞”。但是如何將這些不同于普通分子藥物的活體細胞走向臨床，真正造福于更多的患者？這是很多科研工作者努力的方向。
遠在大洋彼岸的程柯教授就是其中一員，他和團隊專注于利用干細胞及其衍生物治療心血管和肺部疾病。就在上周（1月10日），課題組在《Nature Biomedical Engineering》期刊在線發(fā)表了一篇題為“Targeted repair of heart injury by stem cells fused with platelet nanovesicles”的研究，揭示了一種促進干細胞靶向修復(fù)受損心臟的新策略。
最新研究，“靶向”受損心肌
心肌梗死會引起心臟的大面積損傷，逐步發(fā)展為心力衰竭。干細胞是促進梗死心臟心肌再生的有效方法，但是缺乏治療靶向性。早在2014年，程柯團隊將針對心梗標(biāo)志物的抗體，黏附于干細胞表面使其靶向受損心肌。雖然干細胞的心肌存留率和治療效果得到提升，但是抗體靶向面臨成本高、炎癥風(fēng)險大、窗口期短等局限。所以，他們將目標(biāo)轉(zhuǎn)向機體內(nèi)可靶向損傷血管內(nèi)皮的血小板。
“考慮到活性血小板大量聚集會引發(fā)心梗，所以我們僅僅利用血小板膜上的粘附分子（而非血小板本身）修飾干細胞。” 采訪中，程柯教授解釋道，“這一研究的核心在于將血小板感知損傷的能力賦予給干細胞，增強其靶向性，從而提高干細胞的修復(fù)效果。”
逐一應(yīng)對，干細胞治療3大技術(shù)挑戰(zhàn)
心血管疾病是全球頭號死因，每年因為這一疾病而死亡的人數(shù)遠超過其他疾病，然而治療手段卻相對有限。干細胞是心臟、血管損傷修復(fù)的熱門材料，但是單純的干細胞治療面臨著很多挑戰(zhàn)。采訪中，程柯教授結(jié)合近幾年課題組研究成果，詳細梳理了該領(lǐng)域面臨的主要技術(shù)問題以及相應(yīng)的解決策略：
據(jù)悉，程柯團隊即將在《Stem Cells Translational Medicine》期刊發(fā)表一篇綜述，解析目前干細胞治療心血管疾病領(lǐng)域面臨的挑戰(zhàn)以及解決方案。
挑戰(zhàn)一：細胞注射后在心臟內(nèi)的存留率／植入率低
“注射24小時后，患者體內(nèi)干細胞的存留率低于5%。”為解決這一問題，程柯團隊采用生物材料（水凝膠）包裹干細胞， 提升后者在心臟組織中的存留。通過近3年的努力，程柯教授與合作的國際團隊開發(fā)了一種廉價型合成水凝膠封裝心臟干細胞，為干細胞提供良好的生長環(huán)境，在不影響干細胞生長因子釋放的前提下，大大提升了細胞的存留率。這一研究成果于2017年發(fā)表在《ACS Nano》期刊。
挑戰(zhàn)二：經(jīng)血管注射后，缺乏對病灶器官的靶向性
“利用血小板，解決的就是靶向性問題。”程柯解釋道。除了血小板之外，他和團隊還從物理（磁力介導(dǎo)）、生物（抗體標(biāo)志）等多個途徑入手，為干細胞“安裝導(dǎo)航”，使其靶向心臟受損區(qū)域。這些研究成果發(fā)表在《Nature Communications》和《Biomaterials》等期刊。
挑戰(zhàn)三：致瘤／宿主的免疫排斥反應(yīng)
“干細胞屬于活性藥物，在機體內(nèi)存在很多不確定性，有致瘤的可能。如果應(yīng)用的是非自身干細胞，還面臨免疫排斥的風(fēng)險。”另外，干細胞在保存、運輸方面遠遠復(fù)雜于普通的藥物。針對這些問題，程柯教授希望找到干細胞修復(fù)組織的關(guān)鍵性因子，利用它們?nèi)斯ず铣筛杉毎?，克服天然干細胞的局限性。這些研究成果發(fā)表在《Nature Communications》和《Circulation Research》（封面）等期刊。
程柯課題組成員合照
把握“源頭”，跨越臨床轉(zhuǎn)化難關(guān)
干細胞在疾病治療、再生修復(fù)領(lǐng)域的潛能有目共睹，但是因為“機理不清晰，質(zhì)控難度大”，在臨床應(yīng)用、產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化方面進度緩慢。程柯認為，干細胞臨床轉(zhuǎn)化面臨多種困局，包括公眾對干細胞認識匱乏、干細胞非法治療亂象叢生等。不過，好在近兩年一些利好政策的出臺，將有助于干細胞治療產(chǎn)業(yè)在中國有序、規(guī)范地發(fā)展。
截至目前，全球共批準(zhǔn)8個干細胞藥物，中國并未在其列。當(dāng)談及這一差距時，程柯認為，這背后意味著機遇和無限的可能。如何抓住契機、趕超前沿？答案在“源頭”——科研工作者在提出臨床申請前，必須在基礎(chǔ)研究和臨床前（動物）研究層面做足功課，對自己所研發(fā)的干細胞產(chǎn)品有一個全面而深入的了解。
“干一行、愛一行”，扎根干細胞領(lǐng)域
干細胞近十年發(fā)展迅猛，以其為核心的再生醫(yī)學(xué)有望成為繼藥物治療、手術(shù)治療之后的第三代醫(yī)療手段。回憶自己與干細胞結(jié)緣的歷程，程柯教授笑言：“并沒有特別的故事，只是很自然的‘干一行、愛一行’。”
正是這一簡單的初心，從博士畢業(yè)后，程柯教授就一直圍繞干細胞轉(zhuǎn)化和臨床應(yīng)用進行相關(guān)研究，也曾負責(zé)過干細胞臨床實驗中IND（新藥臨床試驗申請）的撰寫工作。
數(shù)十年的“摸爬滾打”讓程柯教授體會到，無論是科研人員，還是政府官員，在這一領(lǐng)域大家都是 “摸著石頭過河”。“FDA需要從專家學(xué)者那里得到最新的知識，同時又要反過來監(jiān)管他們的臨床申請。這之間其實是一種合作關(guān)系。”程柯教授覺得這一體會讓他印象深刻。
此外，一篇新研究的發(fā)表意味著一種醫(yī)療手段的新選擇，雖然距離真正的臨床應(yīng)用還很遠，但是很多患者會主動與文章作者聯(lián)系，詢問臨床試驗進展。這種對疾病的無奈、對生命的渴望讓程柯教授備受感觸，“這是對科研工作者的一種鞭策！”他如此認為。
展望2018，希望與期待并進
干細胞研究與人類健康關(guān)系密切，這一方向幾乎牽扯所有生命科學(xué)和生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。程柯教授在平日的研究中，常常從癌癥治療、生物材料等周邊領(lǐng)域獲取“靈感”。他相信，多學(xué)科交叉是產(chǎn)生新點子的溫床，并希望青年學(xué)者不要局限于自己的方向，要多開闊視野，從中獲得啟發(fā)。
采訪最后，探索君讓程柯教授展望下對“2018年新的規(guī)劃和期待”，他的回答簡單而精煉：“首先，希望團隊開發(fā)出更多提升干細胞治療效率的新工具，為領(lǐng)域提供新的思路。其次，期待能在干細胞、外泌體治療心肺疾病的臨床應(yīng)用方面取得新的突破。我們有幾個IND和pre-IND正處于準(zhǔn)備提交的階段，希望今年能得到FDA的批復(fù)。”