編者按

截止目前，以PD-1/PD-L1抗體為代表的免疫療法已被批準(zhǔn)用于治療十幾種癌癥，包括黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、頭頸癌、膀胱癌、結(jié)直腸癌、肝癌、肺癌等。近日，這一顛覆性的療法又“拿下”了一種罕見癌癥。

促結(jié)締組織增生性黑色素瘤（Desmoplastic melanoma，DM）是一種非常罕見的黑色素瘤亞型，伴有不同的臨床、組織病理和免疫表型特征。由于這類腫瘤通常對(duì)化療具有耐藥性，同時(shí)缺乏其他類型黑色素瘤所包含的、可通過特定藥物靶向的突變，因此治療非常困難。

然而，天無絕人之路。1月10日，美國(guó)科學(xué)家們發(fā)表在Nature雜志上的一項(xiàng)研究稱，DM患者對(duì)抗PD-1/PD-L1療法的響應(yīng)實(shí)際上比先前認(rèn)為的更積極。

圖片來源：Nature（DOI:10.1038/nature25187）

1、相反的假設(shè)

先前，之所以科學(xué)家們推測(cè)DM不能很好的響應(yīng)抗PD-1/PD-L1療法，是因?yàn)?，他們認(rèn)為，這類腫瘤的組織結(jié)構(gòu)會(huì)降低免疫細(xì)胞浸潤(rùn)到腫瘤區(qū)域的能力，從而限制免疫激活藥物（immune-activating drugs）的有效性。

然而，有一些不可思議的報(bào)道稱，DM能夠?qū)筆D-1/PD-L1療法產(chǎn)生良好的響應(yīng)?；诖?，來自加州大學(xué)洛杉磯分校等機(jī)構(gòu)的研究人員做出了一個(gè)假設(shè)，即，DM患者對(duì)免疫療法的響應(yīng)可能比先前預(yù)想的要好。為了驗(yàn)證這一假設(shè)，他們開展了迄今為止用免疫療法治療DM的最大試驗(yàn)。

2、高達(dá)70%的響應(yīng)率

研究人員分析了患有晚期/轉(zhuǎn)移性DM的60名患者，這些患者之前接受了抗PD-1/PD-L1藥物的治療。結(jié)果顯示，有42名患者對(duì)治療有顯著響應(yīng)（響應(yīng)率達(dá)70%）。這些患者中，有約一半的人達(dá)到了完全緩解（他們的腫瘤完全消失了），剩下的患者實(shí)現(xiàn)了部分緩解（他們的腫瘤顯著縮?。?。在開始治療后，74%的患者依然存活了兩年多。

研究人員表示，這70%的響應(yīng)率是迄今為止抗PD-1/PD-L1療法被報(bào)道的最高響應(yīng)率之一，甚至比其他亞型的黑色瘤患者的響應(yīng)率（約35%-40%）還要高。

3、揭秘背后原因

在驗(yàn)證了假設(shè)后，研究人員想要弄清楚，為什么DM患者能夠獲益于抗PD-1/PD-L1療法？

首先，他們證實(shí)，DM具有非常高水平的DNA突變，這是因?yàn)樗鼈兣c由陽光照射造成的紫外線DNA損傷高度相關(guān)。同時(shí)，他們還證明，DM具有對(duì)維持抗癌免疫響應(yīng)非常必要的、預(yù)先存在的（pre-existing）免疫細(xì)胞和蛋白質(zhì)。

此外，他們還比較了DM患者和非DM患者的活檢組織。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DM在腫瘤及其浸潤(rùn)邊緣都具有更多含高水平PD-L1蛋白的細(xì)胞。同時(shí)，DM還具有高水平的、對(duì)免疫激活藥物有效性至關(guān)重要的CD8 T細(xì)胞。

Zeynep Eroglu博士（圖片來源：Moffitt Cancer Center）

4、單一療法已足夠

對(duì)于這些發(fā)現(xiàn)，論文的共同第一作者Zeynep Eroglu博士總結(jié)道：“我們的發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了先前的觀點(diǎn)，即，由于腫瘤致密的組織結(jié)構(gòu)，免疫療法可能對(duì)DM患者沒有多大作用。而事實(shí)上，這類腫瘤具有非常必要的生物組成，可作為抗PD-1藥物的有效靶點(diǎn)。”

此外，Eroglu表示，非常值得一提的是，通常，用2種免疫療法藥物聯(lián)合治療黑色素瘤患者是為了提高腫瘤響應(yīng)率和生存率，然而，這些組合治療也會(huì)比單獨(dú)使用抗PD-1療法，導(dǎo)致顯著更高的嚴(yán)重副作用發(fā)生率。該研究表明，對(duì)于DM患者來說，單一的抗PD-1療法可能已經(jīng)足夠了，可使患者免受免疫療法聯(lián)合治療引發(fā)的毒性增加。