歐洲藥品管理局（EMA）近日針對拜耳骨骼靶向抗癌藥Xofigo（radium-223 dichloride，鐳223二氯）發(fā)布審查意見，建議限制其應(yīng)用范疇，僅用于既往已接受2種藥物治療或不能接受其他藥物治療的轉(zhuǎn)移性前列腺癌（前列腺癌轉(zhuǎn)移至骨骼）的患者。

Xofigo禁止與Zytiga（abiraterone acetate，醋酸阿比特龍）和皮質(zhì)類固醇潑尼松或潑尼松龍一起使用；不應(yīng)與其他系統(tǒng)性癌癥療法聯(lián)合使用，除了激素療法（維持男性激素低水平）之外；也不應(yīng)該用于無骨骼癥狀的患者，這與該藥當(dāng)前的適應(yīng)癥一致。此外，也不建議將Xofigo用于少量骨轉(zhuǎn)移（成骨細(xì)胞骨轉(zhuǎn)移瘤）的患者。

Xofigo的審查由EMA的藥物警戒風(fēng)險評估委員會（PARC）開展。此次審查源于一項隨機、雙盲、安慰劑對照III期臨床研究ERA-223的數(shù)據(jù)。該研究包括了沒有或僅有輕微骨骼癥狀的患者，而Xofigo僅獲批用于有骨骼癥狀的患者。分析數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑及Zytiga和潑尼松或潑尼松龍聯(lián)合治療組相比，Xofigo與Zytiga和潑尼松或潑尼松龍聯(lián)合治療組可能有較早死亡的風(fēng)險，并且發(fā)生了更多的骨折事件。目前，這項研究中Xofigo與Zytiga和潑尼松或潑尼松龍組合已禁止使用。

具體而言，與安慰劑組（n=405）相比，Xofigo治療組（n=401）中位死亡時間可能提前2.6個月（30.7個月 vs 33.3個月，HR=1.195，95%CI:0.950-1.505，p=0.13）、放射學(xué)非骨骼進(jìn)展風(fēng)險升高（HR=1.376[95%CI:0.972-1.948]，p=0.07）。此外，與安慰劑組相比，Xofigo治療組骨折事件發(fā)生率增加（28.6% vs 11.4%），特別是在有骨質(zhì)疏松癥病史的患者以及骨轉(zhuǎn)移瘤少于6個的患者中。

目前認(rèn)為，Xofigo是由骨骼吸收并聚集在已受損的骨骼部位，例如骨質(zhì)疏松或微小骨折，增加骨折風(fēng)險。然而，在該研究中觀察到的可能出現(xiàn)的早期死亡原因尚不完全清楚。作為Xofigo的營銷方，拜耳將不得不開展臨床研究，對這些事件進(jìn)行進(jìn)一步的描述，并澄清其背后的機制。

來自另一項隨機、雙盲、安慰劑對照III期臨床研究ALSYMPCA的數(shù)據(jù)顯示，在骨轉(zhuǎn)移瘤少于6個的亞組患者中（（HR=0.901，95%CI:0.553-1.466，p=0.674）或基線總堿性磷酸酶（ALP＜220U/L）的亞組患者中（HR=0.823，95%CI:0.633-1.068，p=0.142），與安慰劑相比，Xofigo在總生存期方面未能表現(xiàn)出統(tǒng)計學(xué)意義的顯著改善，表明Xofigo在成骨活性低的骨轉(zhuǎn)移患者中療效可能降低。

PRAC的上述建議已得到了EMA人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會（CHMP）的認(rèn)可，并將遞交至歐盟委員會（EC）進(jìn)行最終的裁決。

前列腺癌是男性中第二大最常見惡性腫瘤，也是男性中癌癥死亡的第5大病因。骨骼是體內(nèi)轉(zhuǎn)移性癌癥影響的最常見部位，前列腺癌的骨轉(zhuǎn)移尤其普遍。轉(zhuǎn)移性前列腺癌中有約90%的患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。骨轉(zhuǎn)移能夠?qū)е略黾庸趋朗录陌l(fā)生頻率，并已被證明是去勢抵抗性前列腺癌發(fā)病和致死的主要病因，而這是當(dāng)前前列腺癌治療的重點和難點。

Xofigo：全球首個α-粒子輻射放射性治療藥物，但市場表現(xiàn)欠佳

Xofigo由拜耳研制，歐盟于2013年11月批準(zhǔn)，用于藥物或手術(shù)去勢（使用藥物或手術(shù)切除停止體內(nèi)雄性激素的產(chǎn)生）不起作用且癌癥已擴散至骨骼并引起疼痛等癥狀但不知是否已擴散至其他臟器的去勢抵抗性骨轉(zhuǎn)移晚期前列腺癌患者。

Xofigo是全球首個α-粒子輻射放射性治療藥物，其活性部分模擬了鈣離子，通過與骨骼中的骨礦物質(zhì)羥基磷灰石（HAP）形成復(fù)合物，將輻射直接遞送至骨骼，尤其是骨骼腫瘤（即骨轉(zhuǎn)移）區(qū)域。鐳233發(fā)射的高LET 射線，能夠在鄰近腫瘤細(xì)胞中引發(fā)高頻率的雙鏈DNA斷裂，從而產(chǎn)生強效的細(xì)胞毒效應(yīng)。對腫瘤微環(huán)境（包括骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞）的額外效應(yīng)，也有助于體內(nèi)（in vivo）的療效。來自Xofigo的α粒子量程小于100微米（不到10個細(xì)胞直徑），能夠最大限度地減少對周圍正常組織的傷害。

在臨床試驗中，與安慰劑相比，Xofigo顯著提高了總生存期、減少了由骨骼腫瘤所帶來的疼痛和不適感、延遲了首次有癥狀骨骼事件（SSE）的發(fā)生時間，提高了患者的生活質(zhì)量。

遺憾的是，Xofigo目前為止還沒有像其他近年來獲批的前列腺癌藥物一樣取得巨大的商業(yè)成功，包括強生的Zytiga及輝瑞和安斯泰來的Xtandi，這2種前列腺癌藥物的年銷售額已達(dá)數(shù)十億美元。不過該藥的銷售也正在逐漸上升，該藥2017年銷售額4.08億美元，較上一年度增長25.6%。

近日，EvaluatePharma發(fā)布報告《2024年最暢銷的前列腺癌藥物》，預(yù)測輝瑞/安斯泰來Xtandi在2024年的全球銷售額將達(dá)到44.67億美元，成為前列腺癌治療領(lǐng)域的巨無霸產(chǎn)品，而支撐該藥下一次飛躍式增長的關(guān)鍵催化劑就是近期FDA批準(zhǔn)的非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌擴大適應(yīng)癥。而拜耳Xofigo在未來6年預(yù)計將呈緩慢增長，該藥2018年預(yù)期銷售額為4.62億美元，2024年預(yù)計為5.28億美元。不過，報告對拜耳另一款在研藥物darolutamide比較看好，該藥預(yù)計2020年上市、2024年預(yù)期銷售額將達(dá)到7.57億美元。