作者：強森

題記

上回總結(jié)到，正大天晴與天津藥物研究院關(guān)于阿德福韋酯晶型專利的無效訴訟案，最終天津藥物研究院成功的守住了自己的專利權(quán)，其品種代丁也因此而得以繼續(xù)銷售，并多年分羹國內(nèi)關(guān)于阿德福韋酯市場的份額（雖然最后還是正大天晴銷售占上風(fēng)...）。今天，我們再看下同被正大天晴提起無效訴訟的另一重要品種~噻托溴銨的晶型專利，而結(jié)果不同的是，勃林格殷格翰并沒有守住自己的果實......

2007年正大天晴對勃林格殷翰的噻托溴銨（思力華）的晶型專利提出無效訴訟。專利復(fù)審委于2008年9月作出無效決定（第12206號），宣告第01817143.5號發(fā)明專利權(quán)全部無效。

1. 雙方圍繞的產(chǎn)品~“噻托溴銨”

噻托溴銨

又名溴化替托品（專利里的名稱），抗膽堿能支氣管擴張藥，可以治療支氣管哮喘或慢性阻塞性肺病。2005年，該品種銷售額即超過10億美元，晉升為重磅級別藥物；2011-2014更是連續(xù)4年銷售額超過40億美元，絕對的高市場價值重磅藥物。

（年報銷售數(shù)據(jù)）

2. 該品種國內(nèi)批產(chǎn)情況

截止發(fā)稿（2019.5），國內(nèi)對于噻托溴銨（溴化替托品）的審評，批進(jìn)口的企業(yè)為勃林格殷格翰國際貿(mào)易（上海）有限公司；批生產(chǎn)的企業(yè)為江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司（天晴速樂，2006.5，注意這個時間點）、浙江仙琚制藥股份有限公司（2009.7）、南昌弘益藥業(yè)有限公司（2013.10）。

3. 本專利無效涉案專利

專利名稱：結(jié)晶單水合物、其制備方法及其在制備藥物組合中的用途

專利權(quán)人：貝林格爾英格海姆法瑪兩合公司（勃林格殷翰）

申請?zhí)枺?1817143.5

申請日：2001.9.28

授權(quán)日：2005.10.5

4. 案件爭議焦點

本專利單水合物晶體與證據(jù)1公開的無水晶體、證據(jù)5a公開的x水合物是否屬于《專利審查指南》規(guī)定的“結(jié)構(gòu)接近的化合物”。

本專利的單水合物晶體相對于現(xiàn)有技術(shù)而言是否產(chǎn)生了預(yù)料不到的技術(shù)效果。

證據(jù)1：第5610163號美國專利，授權(quán)公告日為1997年3月11日，公開溴化替托品結(jié)晶及其具體制備實施例，并且公開了該溴化替托品晶體適用于治療COPD和氣喘。

證據(jù)5a：江蘇省南京市鐘山公證處出具的公證書復(fù)印件共14頁（其中包括所附的REGISTRY HANDBOOK，1992 SUPPLEMENT, 封面頁及相關(guān)頁，復(fù)印件共2頁（證據(jù)5a））以及證據(jù)5a的部分中文譯文1頁。證據(jù)5a公開了3-氧雜-9-氮三環(huán)[3.3.1.02,4]壬烷，7-[(羥基二-2-噻吩基乙?；?氧]-9,9-二甲基-，溴化物，水合物，(1α,2β,4β,5α,7β)，其分子式為C19H22NO4S2Br·xH2O。

5. 請求人最初的陳述理由

本專利權(quán)利要求4不符合專利法實施細(xì)則第21條第2款的規(guī)定。主要理由是：由證據(jù)2可知，在重結(jié)晶工藝步驟中結(jié)晶條件對于得到的晶體類型很重要，而權(quán)利要求4沒有對結(jié)晶條件作限定，缺乏能夠得到穩(wěn)定溴化替托品單水合物單斜晶體所必不可少的技術(shù)特征。

本專利說明書不符合專利法第26條第3款的規(guī)定。主要理由是：（a）由證據(jù)2可知，結(jié)晶形態(tài)改變以后其生物活性隨之改變。本專利沒有公開所保護(hù)的晶體的藥用效果數(shù)據(jù)以及本專利晶體滿足對藥物活性物質(zhì)苛刻要求的實驗數(shù)據(jù)。專利權(quán)人在答復(fù)國家知識產(chǎn)權(quán)局第一次審查意見通知書所提交的數(shù)據(jù)，沒有證明本專利晶體的治療效果，并且該數(shù)據(jù)未包括在原始申請中，不能用來說明說明書對保護(hù)的發(fā)明的充分公開。因此，本專利說明書沒有充分公開權(quán)利要求1－3和6－8的技術(shù)方案。（b）權(quán)利要求4-5的技術(shù)方案的保護(hù)范圍較寬，而說明書僅給出了一個實施例，本領(lǐng)域技術(shù)人員不能確認(rèn)權(quán)利要求4－5的范圍都能實施。

本專利權(quán)利要求1－8不符合專利法第26條第4款的規(guī)定。主要理由是：（a）說明書中沒有給出本專利晶體的用途和效果的數(shù)據(jù)，也沒有制劑有效量的說明，權(quán)利要求1－3、6－8得不到說明書支持。（b）不是任何結(jié)晶條件下都可以獲得本專利晶體，權(quán)利要求4－5得不到說明書支持。

本專利權(quán)利要求1－8不符合專利法第22條第3款的規(guī)定。主要理由是：（a）證據(jù)1公開了治療氣喘或COPD的系列化合物，其中公開了溴化替托品晶體及其制備方法（實施例4），以及溴化替托品類似物的甲醇結(jié)晶（表II中的化合物38，表VII中的化合物2），說明書沒有給出本專利晶體與現(xiàn)有技術(shù)的溴化替托品晶體相比產(chǎn)生的積極技術(shù)效果的證據(jù)，權(quán)利要求1－3、6－8對于證據(jù)1結(jié)合公知常識不具備創(chuàng)造性。（b）由證據(jù)3－4可知，權(quán)利要求4中的四個步驟是重結(jié)晶領(lǐng)域的公知常識，權(quán)利要求5的附件技術(shù)特征也是常規(guī)技術(shù)，權(quán)利要求4－5相對于證據(jù)1結(jié)合公知常識也不具備創(chuàng)造性。

6. 專利權(quán)人回應(yīng)的觀點陳述

權(quán)利要求4足以區(qū)別于現(xiàn)有技術(shù)，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠根據(jù)權(quán)利要求4的條件制備得到溴化替托品單水合物晶體，請求人沒有提供證據(jù)支持有關(guān)權(quán)利要求4缺少必要技術(shù)特征的主張。

（a）本發(fā)明提供了結(jié)晶性溴化替托品單水合物，該水合物是穩(wěn)定的，說明書中公開了其在230±5℃的吸熱峰（DSC數(shù)據(jù)）；本發(fā)明單水合物微粉化以后也是穩(wěn)定的，反證1說明，本發(fā)明單水合物細(xì)分顆粒級分在壓力條件下基本上不變；本專利的單水合物能形成單晶，說明其比無定形在熱力學(xué)上更穩(wěn)定。證據(jù)1和反證2公開了溴化替托品為強效、長效抗膽堿能藥物，適用于治療慢性支氣管炎和哮喘，反證3表明替托品作用于肺深部區(qū)域的組織表面，含替托品的藥物必需是能夠?qū)⒒钚猿煞诌f送到肺深部區(qū)域的藥物組合物，替托品達(dá)到肺深部區(qū)域已不再以晶體的形式存在?；衔镄枰芙獠疟憩F(xiàn)出藥效，不同結(jié)晶形式如果溶解度沒有差異，則療效不會顯示出差異（見反證4），溴化替托品用量非常少，顆粒非常小，所有晶體形式在水性介質(zhì)中都顯示良好的溶解度，因此預(yù)期這些晶體形式在療效上不會表現(xiàn)出差異，反證5也表明溴化替托品具有高的水溶解度。因此，權(quán)利要求1－3的單水合物已被充分公開。（b）本專利說明書對權(quán)利要求4、5涉及的單水合物的制備方法進(jìn)行了詳細(xì)的描述，包括原料來源、詳細(xì)的工藝步驟以及反應(yīng)條件，同時提供了合成實施例，因此，權(quán)利要求4－5的制備方法已被充分公開。（c）說明書中限定了本發(fā)明藥物組合物的活性成分，該組合物的制備方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠預(yù)測到權(quán)利要求6、7的組合物的用途和使用效果，因此，權(quán)利要求6－7的藥物組合物已被充分公開。（d）說明書中記載了本發(fā)明單水合物作為藥物，并記載了作為可吸入粉劑，用于治療氣喘或COPD，因此權(quán)利要求8的用途已被充分公開。

如上所述，權(quán)利要求1－4、6和8符合專利法第26條第4款的規(guī)定，請求人沒有提供證據(jù)支持其有關(guān)本專利權(quán)利要求1－4、6和8不符合專利法第26條第4款規(guī)定的主張。

本領(lǐng)域技術(shù)人員無法預(yù)期晶體溴化替托品單水合物，因此晶體溴化替托品單水合物、其制備方法、其組合物及其用途是非顯而易見的。本發(fā)明得到穩(wěn)定的結(jié)晶性溴化替托品單水合物，其能形成單晶，表明其比無定形熱力學(xué)上更穩(wěn)定，反證1表明本發(fā)明的結(jié)晶性溴化替托品單水合物微粉化后比EP0418716A的無水溴化替托品更穩(wěn)定，可以保證溴化替托品單水合物的粉末制劑將活性成分帶入到肺部。因此，本專利具備創(chuàng)造性。

7. 審理過程主要時間點

正大天晴公司于2007年10月29日向?qū)＠麖?fù)審委員會提出了無效宣告請求，提出的4條無效證據(jù)中包括認(rèn)為權(quán)利要求1-8不符合專利法第26條第4款的規(guī)定和專利法第22條第3款的規(guī)定。

2008年9月10日，國家知識產(chǎn)權(quán)局專利復(fù)審委作出第12206號無效宣告請求審查決定，宣告本專利的權(quán)利要求1~8不符合專利法第22條第3款的規(guī)定而全部無效。

勃林格殷格翰不服該決定，向“北京一中院”提起行政訴訟。

北京市一中院做出了行政判決書（2009）一中行初字第83號，維持復(fù)審委的無效決定。

勃林格殷格翰上訴至“北京高院”，二審法院支持了一審法院和復(fù)審委的觀點，維持專利權(quán)無效。

專利權(quán)人向“最高院”提起再審請求，最高院確認(rèn)了權(quán)利要求1要求保護(hù)的溴化替托品單水合物晶體與最接近現(xiàn)有技術(shù)相比為“結(jié)構(gòu)接近的化合物”，本專利的晶體相對于現(xiàn)有技術(shù)化學(xué)產(chǎn)品不具有預(yù)料不到的技術(shù)效果，不具有創(chuàng)造性，最終做出了駁回了專利權(quán)人的再審請求的裁定書（2011）知行字第86號。

8. 案件背后的知識點小結(jié)

晶體化合物基于不同的分子排列，其物理化學(xué)參數(shù)可能存在差異，但其仍屬化合物范疇，故《專利審查指南》關(guān)于化合物創(chuàng)造性的規(guī)定可以適用于新晶型化合物的創(chuàng)造性判斷。

晶體化合物的微觀晶體結(jié)構(gòu)變化多樣，某一化合物在固體狀態(tài)下可能基于兩種或者兩種以上不同的分子排列而產(chǎn)生不同的固體結(jié)晶形態(tài)，但并非所有的微觀晶體結(jié)構(gòu)變化均必然導(dǎo)致突出的實質(zhì)性特點和顯著的進(jìn)步，故不能單單依據(jù)微觀晶體結(jié)構(gòu)的不接近而認(rèn)定其結(jié)構(gòu)上不接近。

《專利審查指南》所稱“結(jié)構(gòu)接近的化合物”，僅特指該化合物必須具有相同的核心部分或者基本的環(huán)，而不涉及微觀晶體結(jié)構(gòu)本身的比較。在晶體的創(chuàng)造性判斷中，微觀晶體結(jié)構(gòu)本身必須結(jié)合其是否帶來預(yù)料不到的技術(shù)效果一并考慮。

化合物與該化合物的不同類型的鹽、酯等衍生物、以及與該化合物的不同含量的溶劑化物、水合物，以及與該化合物的晶體，及其該化合物的衍生物的晶體之間均屬于“結(jié)構(gòu)接近的化合物”。以這些化合物及衍生物進(jìn)行晶體制備，獲得的晶體需達(dá)到預(yù)料不到的技術(shù)效果才具備可專利性。

認(rèn)可具備制備已知化合物晶體的普遍技術(shù)啟示，三步法仍舊是判斷晶體創(chuàng)造性的主要審查方式。

從化合物保存角度來說，本領(lǐng)域公知晶體通常以特定的立體幾何物理形態(tài)成單個或簇狀存在，在工業(yè)化生產(chǎn)中相對于油狀或無定形在取用、稱量、配制、干燥、過濾等方面均更具優(yōu)勢，而且晶體本身即是一種相對穩(wěn)定的形態(tài)，更易保存和運輸，結(jié)晶形態(tài)較粉末具有更高的穩(wěn)定性和純度，因此晶體形式是工業(yè)化生產(chǎn)中本領(lǐng)域技術(shù)人員致力于追尋的化合物最終形態(tài)。

從利用度上來說，在合成實踐中，如果對現(xiàn)有技術(shù)中無定形化合物的穩(wěn)定性和純度提出更高要求，本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然知曉基于從溶液中結(jié)晶析出的特性，從而有動機制備結(jié)晶產(chǎn)品以進(jìn)一步降低最終產(chǎn)物中雜質(zhì)的含量，獲得更純的產(chǎn)品。

從化合物應(yīng)用效果的角度來說，更具穩(wěn)定性和純度的晶體其生物利用度自然提高，這些內(nèi)容均促使所屬領(lǐng)域技術(shù)人員通常會嘗試將藥物活性物質(zhì)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的晶體。

因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員出于提高藥物生物利用度的目的，也有動機結(jié)合其他現(xiàn)有技術(shù)和公知常識進(jìn)行結(jié)晶化的實踐嘗試，繼而制備晶體產(chǎn)品。也就是說，在現(xiàn)有技術(shù)中，制備已知化合物的晶體的動機已經(jīng)非常明確，且制備的晶體的技術(shù)也已經(jīng)成熟，其技術(shù)效果可以預(yù)見，因此在述及制備晶體的創(chuàng)造性時，對于結(jié)合啟示已經(jīng)達(dá)成“顯而易見”的趨同。

9. 案例給出的啟示

藥企在進(jìn)行化合物晶型專利申請時，需要按照上述的標(biāo)準(zhǔn)預(yù)判請求保護(hù)的晶體是否屬于現(xiàn)有技術(shù)中已知化合物的“結(jié)構(gòu)接近的化合物”。如屬于新化合物，則需要重視晶體產(chǎn)品的確認(rèn)和制備，對于技術(shù)效果的要求則相對較低。反之，若屬于與現(xiàn)有技術(shù)已知化合物“結(jié)構(gòu)接近的化合物”，則需要重視對晶體技術(shù)效果的描述。

撰寫“結(jié)構(gòu)類似的化合物”類的晶體專利申請文件時，應(yīng)重視對最接近現(xiàn)有技術(shù)的檢索，充分比較本申請與現(xiàn)有技術(shù)所述晶體技術(shù)效果的不同，并在申請中著重對差異的技術(shù)效果的描述，提供相應(yīng)的試驗證據(jù)，以應(yīng)對創(chuàng)造性的審查，維持專利權(quán)的穩(wěn)定性。

注意挖掘申請中晶體的“新性能”，即穩(wěn)定性、純度、生物利用度、耐保存等常見晶體效果之外的其他技術(shù)效果，這可以增加專利申請的可授權(quán)性和專利穩(wěn)定性。因為對于“量變”的技術(shù)效果是否能夠達(dá)到“預(yù)料不到的程度”是具有個案色彩的，難以有確切的判斷標(biāo)準(zhǔn)，而“質(zhì)變”的新性能則可以清楚地確定為預(yù)料不到的技術(shù)效果，無論是在授權(quán)階段，還是無效階段，一個具有“質(zhì)變”新性能的晶體專利（申請）被以創(chuàng)造性駁回或無效的風(fēng)險是比較小的。

專利權(quán)人在無效階段對申請的創(chuàng)造性進(jìn)行爭辯時，可以提供專利申請人在申請日后補充對比實驗數(shù)據(jù)，但應(yīng)注意提交的實驗證據(jù)所證明的技術(shù)效果需要記載在原申請文件中，或是由原申請文件或現(xiàn)有技術(shù)能夠直接推出的技術(shù)效果。

參考：

1.《藥物晶型專利保護(hù)》

2. 溴化替托品單水合物晶體專利無效案

3. 年報數(shù)據(jù)