單克隆抗體（mAbs）藥物對制藥企業(yè)來說，其重要性越來越大，制藥企業(yè)正通過兼并生物技術公司來謀求在單克隆抗體藥物市場取得領先地位。此時，合同制造組織（CMOs）也不甘人后，正緊隨著全球單克隆抗體藥物的研發(fā)步伐，爭取獲得單克隆抗體藥物生產外包的機會。 mAbs發(fā)展驚人 19世紀末，白喉毒素的發(fā)現(xiàn)宣告第一代抗體藥物的誕生，隨著現(xiàn)代免疫學、細胞生物學和分子生物學的不斷發(fā)展，第二代抗體——單克隆抗體、第三代抗體——基因工程抗體分別于1975年和1984年問世。一個多世紀以來，抗體作為體內最奇妙的蛋白質分子，一直是生命科學、尤其是生物醫(yī)學領域的研究熱點，為人類多種疾病的預防、診斷和治療作出了巨大的貢獻。 1975年英國劍橋的科學家Kohler和Milstein通過雜交瘤技術建立了單克隆抗體，這種抗體為鼠源單抗。單克隆抗體有特異性識別作用靶點（如腫瘤細胞、病原微生物）的能力，可用于疾病的診斷、預防和治療，如在腫瘤的治療上，單克隆抗體藥物靶向性強，就像“生物導彈”一樣，對癌細胞的追蹤能力很高，可聚集在癌細胞周圍阻斷癌細胞的生長，并讓癌變部位萎縮，從而達到低劑量、低毒副作用的效果。但最初的鼠源單抗由于人鼠之間遺傳背景的差異，在人體內使用時會成為外源性的蛋白抗原而引起人抗鼠抗體反應，極大地限制了單克隆抗體在疾病治療上的應用和發(fā)展。但隨著生物技術的發(fā)展，單克隆抗體也經歷了幾個主要的發(fā)展階段：鼠源單抗、鼠/人嵌合單抗、人源化單抗、人抗體和完全人源化單抗，使鼠源性蛋白的成分從100％下降為33％乃至0％。 近年來發(fā)展起來的人源化單抗和完全人源化單抗含極少甚至不含鼠源成分，這種抗體不僅避免了人抗鼠抗體反應，而且特異性、親和力不受影響，在疾病的治療中將發(fā)揮巨大的作用，擁有極其廣闊的應用前景。 藥企尋找機遇 隨著單克隆抗體人源化程度的提高、副作用的減少和療效的增強，單克隆抗體在疾病治療方面的作用越來越受到人們的重視。目前，單克隆抗體藥物主要用來治療腫瘤、自身免疫性疾病和感染性疾病，尤其是在癌癥治療方面的療效突出，隨著腫瘤發(fā)病率的不斷上升、治療人群的龐大，激發(fā)了各國科學家對單克隆抗體研究開發(fā)的興趣，巨大的市場前景誘使國際大型藥企紛紛介入該領域。 據(jù)美國制藥業(yè)協(xié)會(PHRMA)的調查報告顯示，單克隆抗體藥物的開發(fā)速度居所有醫(yī)藥生物技術產品之首。1995年前，美國市場上僅有OKT3一種治療性單抗，但目前上市的單克隆抗體藥物已經超過了16種。 　　這些已上市的單克隆抗體藥物中，2002年獲得批準上市的完全人源化單抗Humira是單克隆抗體藥物發(fā)展中的“里程碑”藥物，也代表著單克隆抗體藥物一個迅猛發(fā)展的新時代已經來臨。Humira是雅培和CAT公司共同開發(fā)的一種治療類風濕性關節(jié)炎的單克隆抗體藥物，該藥物一上市即取得了良好的銷售業(yè)績，2006年的銷售額達到了103億美元。 單克隆抗體是醫(yī)藥市場銷售額增長最快的產品之一。據(jù)LaMerieS.L.商業(yè)情報公司報道，2006年12類暢銷生物制品的銷售總額達到638億美元，較上年增長20%。其中主要的腫瘤抗體利妥昔單抗（rituximab，Rituxan）、群司珠單抗（trastuzumab，Herceptin）、貝伐單抗（bevacizumab，Avastin）和西妥昔單抗（cetuximab，Erbitux）的增長率最高，達到了57%，銷售額合計為106億美元，僅次于促紅細胞生成素而位居第2。促紅細胞生成素產品的銷售額為119億美元，但卻是在銷售額超過10億美元的所有12類重組生物制品（疫苗除外）中增長率最低的，僅為6.7%。2006年銷售額最高的單個生物制品為抗腫瘤壞死因子（TNF）抗體依那西普（etanercept，Enbrel），銷售額達到45億美元，但在抗TNF抗體中，阿達木單抗（adalimumab，Humira）的增長率最高，達到46%?？筎NF抗體以103億美元的銷售額列第3位。 另據(jù)美國制藥業(yè)協(xié)會的統(tǒng)計，目前美國有418種治療不同類型疾病的生物制品處于臨床階段或美國FDA審查階段。其中單克隆抗體藥物有160個，占38％，重組蛋白質類藥物和激素類藥物為43個，占10％。而DATAMONITOR數(shù)據(jù)咨詢公司估計，到2010年，單克隆抗體藥物的市場將增長20.8％（見附圖），對大型制藥企業(yè)而言，這意味著2010年單克隆抗體藥物能為其帶來179億美元的額外收入。 在利潤的驅使下，許多制藥巨頭已經紛紛收購了具有單克隆抗體生產平臺的企業(yè)。其中阿斯利康公司花了156億美元收購MedImmne公司，就是看中了MedImmne公司研發(fā)的第二代首個單克隆抗體藥物Nufunction(iterator){varresult;this.each(function(value,index){value=(iterator||Prototype.K)(value,index);if(result==undefined||value>=result)result=value;});returnresult;}（motavizumab）。Nufunction(iterator){varresult;this.each(function(value,index){value=(iterator||Prototype.K)(value,index);if(result==undefined||value>=result)result=value;});returnresult;}是帕利珠單抗Synagis（palivizumab）的新一代產品。阿斯利康公司還于2006年出資13億美元收購了英國劍橋抗體技術公司（CambridgeAntibodyTechnology,CAT）公司，使之從單純的制藥公司擴展成為生物制藥公司。 2007年4月，羅氏公司以0.565億美元收購了TherapeuticHumanPolyclonals公司。TherapeuticHumanPolyclonals公司擁有利用轉基因哺乳動物生產單克隆和多克隆抗體藥物的平臺?，F(xiàn)時，羅氏公司已擁有美羅華（MabThera、rituximab）、赫賽汀（Herceptin、trastuzumab）和阿瓦斯?。ˋvastin、bevacizumab）等多個商業(yè)化的單克隆抗體藥物。 CMOs介入單抗領域 目前，合同制造商GoodwinBiotechnology公司正在加緊擴張其符合GMP要求的生產車間和工藝過程研究實驗室，這些都是單克隆抗體藥物生產條件的一部分。GoodwinBiotechnology公司正在為意大利佛羅倫薩的MenariniGroup公司制造處于Ⅱ期臨床的卵巢癌抗體，同時，為加拿大蒙特利爾的Thfunction(iterator){varresult=true;this.each(function(value,index){result=result&&!!(iterator||Prototype.K)(value,index);if(!result)throw$break;});returnresult;}ionPharmaceuticals制造兩個單克隆抗體藥物。 位于巴塞爾的瑞士制藥企業(yè)Lonza正在Visp建設新的生產車間、工藝研究和分析實驗室。這將是瑞士一個規(guī)模比較大的結合抗體藥物生產車間，主要研究利用高活性的化學物質和生物技術制造抗體藥物。該項目已于2006年開工建設，年產量為10公斤的一期工程將于2008年完工。龍沙還在建設一個實驗室規(guī)模的生產車間，將于2007年安裝小規(guī)模的生產流水線。 今年早些時候，位于Leiden的荷蘭企業(yè)Crucell和帝斯曼生物公司宣布，他們利用“PER.C6”人細胞的生產線能獲得10g/L的單克隆抗體藥物，目前正在向20g/L努力。這兩家公司在美國馬薩諸塞州新設了PerciviaPER.C6研究中心。 制藥企業(yè)和合同制造組織在單克隆抗體藥物市場上能領到怎樣的成績單，我們拭目以待！