SSRIs正逐步占據(jù)抗抑郁用藥市場(chǎng)，也是目前抗抑郁新藥中開發(fā)最多的一類藥物；未來抗抑郁藥的主流市場(chǎng)將會(huì)被文拉法辛、度洛西汀等SNRIs類藥物長(zhǎng)期占據(jù) 伴隨著人類社會(huì)的高速發(fā)展，抑郁癥正以日益擴(kuò)大的姿態(tài)成為現(xiàn)代社會(huì)的常見表情之一。根據(jù)世界衛(wèi)生組織發(fā)表的《2002年世界衛(wèi)生組織報(bào)告》，抑郁癥目前已成為世界第四大疾患，到2020年可能成為僅次于心臟病的第二大疾病，正是一個(gè)全球性的嚴(yán)重問題。而在國(guó)內(nèi)，調(diào)查也顯示出我國(guó)的抑郁癥患病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，目前成年人口中的患病率約在3％～5％之間，終生患病率約為7％。 抗抑郁藥的第一只藥物是抗結(jié)核劑異煙肼，但由于其肝臟毒性較大使臨床受到了很大限制，最終退出了市場(chǎng)。取而代之的是三環(huán)類抗抑郁劑（TCAs）如丙咪嗪等，也因?yàn)槠鋰?yán)重的副作用迫使研究人員努力尋找新的更為安全的抗抑郁劑。1972年禮來公司研制出了5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）氟西汀，這是有史以來應(yīng)用最為廣泛的抗抑郁藥，它的成功也吸引了眾多制藥廠家緊隨著開發(fā)類似藥物。 隨著抑郁癥人群的逐步擴(kuò)大，一系列安全性較高的新型抗抑郁藥相繼上市并廣泛應(yīng)用于臨床，如去甲腎上腺素和特異性5-HT再攝取抑制劑(NaSSAs)、5-HT和去甲腎上腺素再攝取雙重抑制劑(SNRIs)、選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑(NaRIs)等。同時(shí)，除了各種合成類抗抑郁藥，天然藥物和中藥也廣泛用于緩解抑郁病征，比如金絲桃屬植物圣約翰草在西方用于治療抑郁已經(jīng)具有較長(zhǎng)的歷史，中藥中的合歡、冠葉連翹等也有很好的抗抑郁效果，也是未來發(fā)展的趨勢(shì)。 照目前發(fā)展趨勢(shì)來看，三環(huán)類抗抑郁藥目前已進(jìn)入了生命末期；隨著各類新型抗抑郁藥的上市，SSRIs類藥的市場(chǎng)份額已逐步縮小。 三環(huán)類（TCAs）日漸衰退 三環(huán)類抗抑郁藥已使用多年。首只三環(huán)類抗抑郁藥是上世紀(jì)60年代研制的丙咪嗪，以后又陸續(xù)上市了數(shù)十個(gè)三環(huán)類藥物。 三環(huán)類藥又可再分為叔胺類（如咪帕明、阿米替林）和仲胺類（如地昔帕明）。四環(huán)類藥物（如馬普替林）由于藥理性質(zhì)與三環(huán)類相似，因而一般也歸于三環(huán)類藥。三環(huán)類藥通過抑制5-HT和去甲腎上腺素的再攝取從而產(chǎn)生確切的抗抑郁效應(yīng)，因此，至今仍是首選的治療重度抑郁癥的藥物。 目前臨床上使用的主要是氯米帕明（氯丙咪嗪）、馬普替林以及阿米替林。近年來，由于此類藥物的安全性遠(yuǎn)低于新型抗抑郁藥物，臨床上已經(jīng)普遍不使用此類藥物，醫(yī)院用藥所占份額從2002年的6%下降到2006年的2%。 　　 SSRIs類如日中天 在SSRIs類藥物氟西汀上市后，抗抑郁藥進(jìn)入了一個(gè)嶄新的時(shí)代。SSRIs與三環(huán)類近似，但無依賴性，不良反應(yīng)低，正逐步擴(kuò)展抗抑郁用藥市場(chǎng)，也是目前抗抑郁新藥中開發(fā)最多的一類藥物。在全球暢銷藥的前10名中都可看到氟西汀、帕羅西汀和舍曲林這3只選擇性5-HT再攝取抑制劑的“身影”，年銷量達(dá)到了數(shù)十億美元。 目前，SSRIs類的5個(gè)產(chǎn)品被我國(guó)精神醫(yī)學(xué)界形象地稱為SSRIs類的“五朵金花”，分別是：氟西?。ò賰?yōu)解）、帕羅西?。ㄙ悩诽兀?、舍曲林（左洛復(fù)）、氟伏沙明（蘭釋）以及西酞普蘭（喜普妙）。而去年上市的艾司西酞普蘭被喻為“第六朵金花”,具有較好的市場(chǎng)前景。艾司西酞普蘭為西酞普蘭的左旋異構(gòu)體,為高度選擇性的5-HT再攝取抑制劑,對(duì)去甲腎上腺素和多巴胺再攝取作用微弱,其作用為西酞普蘭右旋體作用的100倍，不良反應(yīng)較西酞普蘭更為輕微。目前，艾司西酞普蘭在國(guó)內(nèi)的市場(chǎng)由西安楊森獨(dú)霸）。 新藥百花開放 由于抗抑郁藥的前景被制藥企業(yè)所看好，因此也使得該類藥的新藥研發(fā)十分活躍且成果豐 富，如NaSSAs類藥、SNRIs類藥等。 SNRIs類藥物的不良反應(yīng)比SSRIs類藥物的更輕，預(yù)計(jì)未來抗抑郁藥的主流市場(chǎng)將會(huì)被文拉法辛、度洛西汀等SNRIs類藥物長(zhǎng)期占據(jù)。 文拉法辛（博樂欣、怡諾思）是全球首個(gè)SNRIs類藥物，具有5-HT和去甲腎上腺素雙重?cái)z取的抑制作用，而對(duì)M1、Hl、al受體作用輕微，是此類藥物中不良反應(yīng)最少的；此外，文拉法辛是抗抑郁藥物中緩解焦慮狀態(tài)療效最確切的藥物，是混合性焦慮抑郁的首選藥物。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,文拉法辛無論短期或長(zhǎng)期用藥,均能減少環(huán)磷酸腺苷的釋放,因而引起β受體的下調(diào)作用,這可能是該藥比目前使用的其它抗抑郁藥起效快的原因。度洛西?。ㄐ腊龠_(dá)）是最新的SNRIs類藥物，2004年上市，屬5-HT和去甲腎上腺素平衡和強(qiáng)再攝取抑制劑。 數(shù)據(jù)顯示，文拉法辛是2006年全球銷售額最高的抗抑郁藥物，為37.2億美元，增長(zhǎng)率達(dá)到7.6%，第2位和第3位分別是舍曲林（21.1億美元）和度洛西汀（13.1億美元）。 NaSSAs類藥物是近年開發(fā)的具有去甲腎上腺素和5-HT雙重作用機(jī)制的新型抗抑郁藥。米氮平(瑞美隆)是該類藥的代表，由荷蘭歐加農(nóng)出品，于1994年上市，是全球首個(gè)NaSSAs類藥物。 還有5-HT拮抗和再攝取抑制劑（SARIs），目前主要有曲唑酮(美抒玉)和奈法唑酮兩種。國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上的曲唑酮主要是臺(tái)灣美時(shí)化學(xué)制藥、華生制藥和常州四藥這3家的產(chǎn)品，其中以臺(tái)灣美時(shí)化學(xué)制藥所占份額最大（見表4）。 此外，法國(guó)施維雅研制出一種新型抗抑郁藥噻奈普?。ㄟ_(dá)體朗），該藥不同于傳統(tǒng)的抗抑郁藥，具有獨(dú)特的藥理作用，可增加突觸前5-HT的再攝取，增加囊泡中5-HT的貯存，且改變其活性，突觸間隙5-HT濃度減少，機(jī)理與SSRIs類藥物正好相反，但是臨床觀察發(fā)現(xiàn)，噻奈普汀具有與SSRIs類藥物接近的抗抑郁效果。達(dá)體朗于2000年在中國(guó)上市。 　　 中藥、天然藥物類前路漫漫 中藥、天然藥物類抗抑郁藥是目前發(fā)展的一大熱點(diǎn)，目前上市的代表藥品是天然藥物圣約翰草提取物,其主要活性成分為金絲桃素。動(dòng)物研究顯示, 金絲桃素對(duì)大鼠腦細(xì)胞的5-HT、去甲腎上腺素、DA的再攝取有明顯的抑制作用,并且對(duì)以上3個(gè)系統(tǒng)的再攝取抑制作用具有相似的效價(jià),這在已知的抗抑郁藥中很少發(fā)現(xiàn)。從臨床資料來看,該藥對(duì)輕、中度抑郁有良好療效,故尤其適用于治療輕、中度抑郁癥，同時(shí)還能改善失眠及焦慮。 不過，中藥、天然藥物類抗抑郁藥在2002年的國(guó)內(nèi)醫(yī)院市場(chǎng)仍不見蹤影，即使在2002年之后的醫(yī)院市場(chǎng)所占份額也相當(dāng)小，相信其要嶄露頭角仍需經(jīng)歷一定時(shí)期的培育。 擴(kuò)展適應(yīng)癥和研究新作用機(jī)理并行 縱觀抗抑郁藥全球在研狀況，呈現(xiàn)兩大趨勢(shì)：一是進(jìn)一步開發(fā)現(xiàn)有抗抑郁藥的新適應(yīng)癥，如強(qiáng)迫癥和焦慮癥治療等；二是進(jìn)一步開發(fā)新產(chǎn)品。 當(dāng)前已經(jīng)有一些產(chǎn)品先后進(jìn)入了各研發(fā)階段，如NeuroSearch公司的NS2389和歐加農(nóng)公司的Org-32782,目前已處于臨床前開發(fā)階段；默克公司研制的兼有5-HT1A受體部分激動(dòng)作用的新型SSRIs抗抑郁藥EMD68843已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)。 除了醞釀中的新產(chǎn)品之外，研究還發(fā)現(xiàn)P物質(zhì)的拮抗劑能同時(shí)治療抑郁和焦慮，如輝瑞公司的P物質(zhì)拮抗劑在初步臨床試驗(yàn)顯示出其抗抑郁作用與SSRIs相近。另?yè)?jù)報(bào)道,美國(guó)Synaptic制藥公司發(fā)現(xiàn)了一種新的、強(qiáng)效的以治療抑郁為靶標(biāo)的藥物,此藥物的作用靶點(diǎn)為一種G蛋白耦聯(lián)受體(GPCR),并不作用于其他抗抑郁藥作用的靶點(diǎn)上,這說明可以通過新的生物機(jī)制治療抑郁癥。