沙利度胺(Thalidomide，TLD)的命運充滿戲劇色彩——曾經(jīng)使用“反應?！鄙唐访乃?，一度是藥物不良反應的反面典型，但是，在治療某些很少或幾乎沒有治療藥物的疾病方面顯示出的良好療效，再次使它成為一種被人看好的藥物。對TLD結(jié)構(gòu)改造得到的免疫調(diào)節(jié)藥（IMiDs）則克服了TLD的嚴重不良反應和較差的水溶性，生物活性和生物利用度大大提高，在治療某些難治性疾病方面已經(jīng)顯示了較好的效果。近年來，IMiD類化合物發(fā)展勢頭迅速，此類藥物已有進入Ⅲ期臨床研究，需要更深入研究確定其細胞的作用靶點和詳細機制，從而逆轉(zhuǎn)天然藥物的發(fā)現(xiàn)過程。 　　對多種難治病有療效 　　 　　惡性腫瘤多發(fā)性骨髓瘤(MM)　MM是一種容易復發(fā)和轉(zhuǎn)移的B細胞異常的惡性腫瘤，過去的幾十年未發(fā)現(xiàn)有效治療藥物，復發(fā)率和轉(zhuǎn)移率極高。最近幾年，陸續(xù)有人將TLD用于MM的治療，目前，在世界范圍內(nèi)，TLD是治療MM的惟一有效藥物。近幾年，國內(nèi)也有不少臨床應用TLD用于治療MM，效果較好。 　　 　　對TLD進行結(jié)構(gòu)改造得到的IMiD類化合物cc-5013和cc-4047，也顯示出很好的抗腫瘤作用。這兩種衍生物都是以TLD的苯二酰亞胺基為母核進行結(jié)構(gòu)修飾得到的化合物。2001年10月，cc-5013被美國FDA批準為孤兒藥；2003年4月，F(xiàn)DA根據(jù)報道的療效，批準cc-5013治療MM的快速通道地位。FDA同時還批準cc-5013治療骨髓異常綜合征(MDS)的快速通道地位，而在此之前，F(xiàn)DA從未批準過其他治療MDS的藥物。另外一個IMiD類化合物cc-4047已經(jīng)用于治療難治性和復發(fā)性MM，經(jīng)過I期和Ⅱ期研究表明其安全性在可以接受的范圍內(nèi)。 　　 　　麻風結(jié)節(jié)性紅斑(ENL)　ENL是一種可致命的嚴重皮膚病。早在1965年，以色列的皮膚專家JacobShekin偶然發(fā)現(xiàn)并報道TLD治療ENL患者，對損傷皮膚、發(fā)燒和盜汗有顯著效果。由于TLD具有鎮(zhèn)靜作用，研究者讓一名失眠的ENL患者服用此藥，結(jié)果第二天早上發(fā)現(xiàn)患者的炎癥顯著緩解。這個發(fā)現(xiàn)引發(fā)了WHO大量的后續(xù)研究，成千上萬的ENL患者服用TLD兩周后，大部分出現(xiàn)病癥的完全緩解。這次研究促成了TLD作為免疫調(diào)節(jié)劑和抗炎藥物的應用。然而，直到1998年，在發(fā)現(xiàn)了TLD的免疫學基礎(chǔ)后，F(xiàn)DA才批準TLD用于治療ENL。 　　 　　慢性移植物抗宿主病(cGVHD）　2000年一項研究表明，對標準免疫治療抵抗的cGVHD患者在加入THD治療后，總有效率為38％。所有THD治療有效者無一例死亡，而無效者中僅有2例存活。而此前的一項研究表明：14例接受THD治療的兒童cGVHD患者中有6例完全痊愈，4例有效，且對皮膚黏膜型cGVHD尤為有效。 　　 　　風濕性關(guān)節(jié)炎　早在1984年就有人報道TLD治療風濕性關(guān)節(jié)炎的有效性。近年來，一項研究報道了TLD治療青少年風濕性關(guān)節(jié)炎的結(jié)果：參加研究的13名患者在THD治療6個月后，有11名可以減少強的松的用量，紅細胞的沉降速度和血紅蛋白含量顯著提高(p<0.01)，有10人的病情緩解程度≥50％。 　　 　　TLD還可以用于其他難治性疾病，例如，自身免疫性疾病紅斑狼瘡、復發(fā)性口瘡、HIV感染、白塞氏病等。 　　具有多重作用機制 　　 　　抑制單核細胞產(chǎn)生TNF-a TLD的抗炎活性的發(fā)現(xiàn)開始于1991年，研究發(fā)現(xiàn)TLD通過使單核細胞的mRNA變得不穩(wěn)定而抑制TNF-α的合成。TNF-α是一種前炎癥細胞因子，是一種重要的炎癥級聯(lián)反應的調(diào)節(jié)因子，在治療炎癥疾病時，也是一種有效的治療靶點。沙利度胺抑制TNF-α可以解釋其治療ENL的原因，因為在ENL患者血液和皮膚損傷部位有極高含量的TNF-α。 　　 　　TLD衍生物cc-3052頗為引人注目，這是一種水溶性化合物，在人血漿中較THD穩(wěn)定，半衰期比TLD長，體外及動物試驗表明其在藥理濃度或劑量下無毒性、無致突變性及致畸性。在體外可顯著抑制HIV-1的復制及HIV感染細胞TNF-α的表達，但并不促進巨噬細胞TNF-mRNA的降解，也不抑制巨噬細胞的活化。與抗逆轉(zhuǎn)錄藥合用有望成為治療艾滋病的藥物。 　　 　　抑制血管生成　早在上個世紀70年代，人們就把腫瘤發(fā)生與血管生成聯(lián)系起來了——TLD抑制血管生成。研究發(fā)現(xiàn)：TLD早期之所以導致新生兒的缺陷，其原因是在胎兒肢體生成時，抑制了血管的生長。研究發(fā)現(xiàn)口服TLD能抑制兔角膜中堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)的表達，從而減少兔角膜血管的生成。而且，TLD在胚胎中通過抑制胰島素樣生長因子-1及FGF-2的基因復制而抑制它們表達，從而抑制血管生成，這也是TLD具有致畸作用的原因所在。 　　 　　IMiD，特別是臨床先導化合物cc-5013和cc-4047被證實有抗血管生長作用。然而，這些化合物和TLD一樣，對血管內(nèi)皮細胞作用不盡相同，仍然難以琢磨?？诜c-5013能抑制小鼠結(jié)腸癌模型的腫瘤生長，但對于血管內(nèi)皮細胞的增生沒有作用。 　　 　　免疫協(xié)調(diào)和T細胞協(xié)同刺激作用　研究者發(fā)現(xiàn)TLD具有協(xié)同刺激T細胞的活性。其機制可能是提升CD8+的T淋巴細胞的數(shù)量，促進白介素介導的細胞增殖和IFN-γ表達；降低輔助性T細胞Th(CD4+)/抑制性T細胞(CD8+)的比例，具體的機制是降低Th的數(shù)量，提高Ts的數(shù)量。 　　 　　TLD對T細胞協(xié)同刺激作用很重要，因為其作為免疫調(diào)節(jié)劑對無效的免疫系統(tǒng)進行調(diào)節(jié)。例如，可以通過促進患者腫瘤細胞對抗腫瘤藥物的反應性而達到抗腫瘤效果。然而，應該指出的是，TLD的免疫調(diào)節(jié)作用是可變動的，取決于它所激活的免疫細胞類型，以及細胞所受到的刺激類型。因此，TLD的治療效果與疾病的發(fā)展階段和免疫學的狀況有關(guān)。 　　 　　IMiD對T細胞的協(xié)同刺激作用遠遠強于TLD，并且，對CD4+和CD8+的T細胞的刺激作用相當，最近還發(fā)殃IMiD能夠促進CD28的磷酸化和提高AP-1轉(zhuǎn)錄因子的活性。然而，其詳細機制仍然有待深入研究。 　　 　　另外，IMiD能激活機體先天的免疫系統(tǒng)能力，例如cc-5013和cc-4047被證明能增強機體自然殺傷細胞的細胞毒作用，可以直接導致MM細胞的溶解，并有助于提高免疫系統(tǒng)的防御能力。 　　 　　誘導凋亡 研究發(fā)現(xiàn)TLD有兩類類似物：一類是磷酸二酯酶抑制劑，可抑制TNF-α，但無激活T細胞效應；另一類為非磷酸二酯酶抑制劑，可激活T細胞分泌IFN-γ和IL-2，稱為免疫調(diào)節(jié)劑。Mitsiades等發(fā)現(xiàn)TLD及IMiD可以直接誘導MM細胞凋亡或抑制其生長，改變MM細胞對骨髓基質(zhì)細胞的粘附，阻止細胞因子(包括IL-6及VEGF)在骨髓的生成，刺激自然殺傷細胞的抗MM作用。IMiD可觸發(fā)caspase-8活性，加強MM細胞對由Fas誘導的凋亡的敏感性。國外學者發(fā)現(xiàn)IMiD誘導對馬法蘭、阿霉素、地塞米松耐藥的骨髓細胞系和骨髓瘤患者的瘤細胞凋亡，能阻滯細胞的G1期生長，并能增強地塞米松的抗癌活性。 　　 　　TLD衍生物cc-5013也具有明顯的抗腫瘤活性：能直接誘導腫瘤細胞的生長停止和caspase依賴的腫瘤細胞凋亡，該作用可被加入外源性的前炎癥細胞因子IL-6抑制，這表明抑制IL-6可能與作用機制有關(guān)。 　　 　　盡管目前可檢索的關(guān)于TLD和IMiD的文獻和數(shù)據(jù)不多，但是相關(guān)的臨床前和臨床研究正在進行中。關(guān)于這些化合物的作用機制和分子靶點有待進一步深入探討。IMiD在抗腫瘤和治療難治性疾病方面所取得的效果，令研究者對其應用前景充滿期待