抗病毒藥物的臨床應(yīng)用已有近30年的歷史，但由于病毒是在宿主細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行復(fù)制和繁殖，而能抑制病毒繁殖的藥物對(duì)宿主細(xì)胞或機(jī)體都有不同程度的損害，同時(shí)由于眼部高度的敏感性和獨(dú)特的生理功能，限制了很多載體的臨床應(yīng)用。因此迄為止，尚無(wú)令人完全滿意的抗病毒藥物眼用制劑問(wèn)世。目前使用的眼用抗病毒藥物有近50％是核苷類(lèi)藥物，而這類(lèi)藥物在治療時(shí)存在如眼內(nèi)壓升高、用藥不方便、口服生物利用度低、全身毒性大等問(wèn)題，因而開(kāi)發(fā)安全、有效、低毒的核苷類(lèi)抗病毒藥物眼用制劑已成為目前科研人員研究的熱點(diǎn)和追求的目標(biāo)。 　　▲以羥丙環(huán)糊精為載體的眼用制劑 　　 　　核苷類(lèi)藥物脂溶性較差，不易穿透病毒細(xì)胞膜從而導(dǎo)致療效下降。將核苷類(lèi)藥物的官能團(tuán)進(jìn)行適當(dāng)修飾，以提高藥物本身的脂溶性是目前研究的熱點(diǎn)。羥丙環(huán)糊精（HP-β-CD）是疏水性前藥的增溶載體，將核苷類(lèi)藥物做成前藥后再用HP-β-CD包合能提高原藥的脂溶性和水溶性，使之更易透過(guò)角膜屏障，從而達(dá)到藥物的作用靶點(diǎn)。 　　 　　國(guó)外研究將更昔洛韋側(cè)鏈上的羥基用酰基取代，合成為乙酰酯前體藥物，并用HP-β-CD包合，以提高其脂溶性、溶解度、角膜滲透性和穩(wěn)定性。HP-β-CD不改變藥物的分子結(jié)構(gòu)以及在生物膜上的特性溶解度。研究合成的更昔洛韋的單酰酯和雙酰酯發(fā)現(xiàn)，藥物的溶解度隨著乙酰鏈的增長(zhǎng)而降低，其在靶點(diǎn)釋放藥物的速率也隨之變慢，而它們的油水分配系數(shù)也有相應(yīng)增加，即藥物的脂溶性有所提高。在pH4.0～7.0的略酸性和中性環(huán)境中，藥物的穩(wěn)定性最高。 　　 　　完全解離或完全不解離的藥物不能透過(guò)完整的角膜，當(dāng)合成前藥后，藥物脂溶性雖有所提高，但水溶性下降同樣會(huì)造成生物利用度的降低。因此，國(guó)外研究人員將前藥用HP-β-CD包合，由于HP-β-CD中間是疏水性?xún)?nèi)核，藥物能包裹進(jìn)HP-β-CD的內(nèi)核中，而外層是親水性物質(zhì)，可增加其在水中的溶解度，而且HP-β-CD還能保護(hù)前藥不易受角膜中乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶的水解。 　　▲眼用脂質(zhì)體 　　 　　目前，脂質(zhì)體眼部給藥系統(tǒng)研究的熱點(diǎn)主要集中于如何提高藥物在角膜的穿透率；增大脂質(zhì)體在角膜上的靶向性及黏著力；結(jié)膜下或眼球內(nèi)注射治療眼內(nèi)疾患以及攜帶單克隆抗體的靶向系統(tǒng)和基因眼內(nèi)傳遞。已有文獻(xiàn)報(bào)道，脂質(zhì)體作為藥物載體可以促進(jìn)吲哚美辛、環(huán)孢素及其他甾體類(lèi)藥物滴眼液的吸收。 　　 　　國(guó)外研究了阿昔洛韋眼用脂質(zhì)體的滲透和吸收。實(shí)驗(yàn)中采用drug-lipid filmhydration法制備阿昔洛韋脂質(zhì)體，分別選擇十八胺和磷酸十六烷酯為陽(yáng)離子和陰離子誘導(dǎo)劑來(lái)制備正負(fù)電荷脂質(zhì)體。結(jié)果顯示，游離的阿昔洛韋的水溶液透過(guò)角膜速率最大，負(fù)電荷脂質(zhì)體次之，最小的是正電荷脂質(zhì)體。游離的阿昔洛韋的滲透性比正電荷脂質(zhì)體高3.6倍，負(fù)電荷脂質(zhì)體的滲透性比正電荷脂質(zhì)體高兩倍。這表明脂質(zhì)體能延長(zhǎng)阿昔洛韋在角膜中的滲透時(shí)間。 　　 　　脂質(zhì)體的最大問(wèn)題在于載藥量低，穩(wěn)定性差，工業(yè)化大生產(chǎn)成本高，無(wú)菌化困難且單純的脂質(zhì)體在眼部的滯留時(shí)間仍然很短，這些因素大大限制了其在臨床上的使用。 　　▲眼用納米粒 　　 　　普通材料制備納米粒滴眼給藥后易被淚液排除，在眼部的滯留時(shí)間較短，生物利用度也不高。將生物黏附性材料制備藥物的納米?；蚣{米囊（10～1000納米）用于眼部后，粒子可滯留于眼穹窿處，并以適當(dāng)?shù)乃俣柔尫疟话獾乃幬?，極大地提高了藥物在眼內(nèi)的滯留時(shí)間。 　　 　　國(guó)外研究了阿昔洛韋的聚氰基丙烯酸乙酯納米粒（ACV-PEG-PECA-NPs），并用聚乙二醇（PEG）包衣。實(shí)驗(yàn)組家兔眼部給藥50微升ACV-PEG-PECA-NPs混懸液，對(duì)照組使用含相同藥物的溶液劑。結(jié)果表明，實(shí)驗(yàn)組兔眼房水中阿昔洛韋的濃度是對(duì)照組的25倍（P<0.001）。還有國(guó)外研究人員制備了鳥(niǎo)嘌呤核苷的聚乳酸-聚羥基乙酸共聚物（PLGA）微粒，玻璃體內(nèi)注射后藥物的釋放時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)1周。此外，研究人員還以白蛋白為載體制成更昔洛韋納米粒，這種載體能延長(zhǎng)藥物在眼內(nèi)的滯留時(shí)間，降低由于植入劑造成的視覺(jué)模糊的程度，同時(shí)白蛋白納米粒不會(huì)造成眼內(nèi)細(xì)胞的自身免疫行為。 　　 　　如今制備納米粒的載體材料多具有生物可降解性，如聚乳酸（PLA）、聚乳酸-聚羥基乙酸共聚物(PLGA)、白蛋白等。當(dāng)這些材料用于眼部時(shí)，必須注意其是否會(huì)干擾眼部正常的視覺(jué)功能。同脂質(zhì)體一樣，納米粒仍然存在穩(wěn)定性差、工業(yè)化大生產(chǎn)成本高、無(wú)菌化困難等特點(diǎn)，也限制了其在臨床上的使用。 　　▲眼用微球 　　 　　微球制劑是一種以適宜的高分子材料為載體包裹或吸附藥物而制成的球形或類(lèi)球形的微粒。將微球載體用作滴眼或眼內(nèi)注射時(shí)，可混懸在介質(zhì)中以減少眼內(nèi)不適感，還可提高藥物的靶向性。近年來(lái)，眼用微球載體給藥系統(tǒng)逐漸得到更多的肯定。 　　 　　國(guó)外研究人員報(bào)道，注射更昔洛韋的PLGA微粒后3～14天玻璃體炎癥減輕，3～9天后視網(wǎng)膜和眼神經(jīng)炎癥減輕，在試驗(yàn)期間無(wú)任何不良反應(yīng)出現(xiàn)，說(shuō)明PLGA微粒是一種良好的眼內(nèi)注射用載體。還有研究人員采用噴霧干燥法制得了阿昔洛韋PLGA微球，其載藥量可達(dá)95％以上，并能在玻璃體內(nèi)緩釋。另有人研制了更昔洛韋PLA微球的鞏膜植入劑，實(shí)驗(yàn)中選用PLA-13000、PLA-7000、PLA-5000這3種聚合物中任意不同兩種分子量的PLA混合物為載體，解決了以聚丙交酯乙交酯為載體的更昔洛韋鞏膜植入劑的突釋效應(yīng)。且研究發(fā)現(xiàn)，增加處方中PLA-5000的量能加速更昔洛韋PLA微球中藥物的釋放，延遲突釋時(shí)間。 　　▲眼用凝膠 　　 　　眼用凝膠通過(guò)增加黏度和生物黏附性而延長(zhǎng)藥物在眼部的滯留時(shí)間，提高生物利用度和療效。國(guó)內(nèi)學(xué)者選用親水性高分子材料聚乙烯醇（PVA124）和羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）作為藥物載體研制出阿昔洛韋眼用凝膠。該凝膠中的多孔PVA124作為有效的控釋基質(zhì)，發(fā)揮了基質(zhì)增稠和對(duì)眼部的潤(rùn)滑作用，從而達(dá)到緩釋目的。60例單純皰疹性角膜炎患者使用本品的臨床應(yīng)用結(jié)果表明，總有效率為96.7%，且未發(fā)現(xiàn)任何不良反應(yīng)。另有國(guó)內(nèi)學(xué)者將阿昔洛韋制成伐昔洛韋后再制備成眼用凝膠，由于提高了藥物的脂溶性，因此治療效果較阿昔洛韋更好。但此類(lèi)凝膠黏度大，分劑量不準(zhǔn)確，且給藥不方便。 　　 　　為了克服凝膠的缺陷，研究人員研制了原位凝膠。眼部原位凝膠就是藥物以水溶液的形式給藥，在滴入結(jié)膜囊內(nèi)時(shí)，受到溫度、pH值或離子強(qiáng)度的影響，迅速形成凝膠。這種給藥系統(tǒng)具有給藥準(zhǔn)確、方便，患者依從性好的特點(diǎn)。但也面臨一些困難，如羧聚乙烯和泊洛沙姆凝膠的強(qiáng)度和轉(zhuǎn)相速度都與它們的濃度成正比，而滴眼劑在眼部易被淚液所稀釋?zhuān)蚨捅仨毤哟篝染垡蚁⒉绰迳衬返脑紳舛?，但這增加了眼部的不適感和毒副作用發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。目前，已采用將兩種不同膠化機(jī)制的高分子材料聯(lián)合應(yīng)用來(lái)提高膠化能力，降低它們的原始濃度,這也將是今后研究的一個(gè)方向。 　　▲眼用膜劑 　　 　　眼用膜劑的特點(diǎn)是以膜為藥物載體，眼結(jié)膜囊內(nèi)（即眼結(jié)膜穹窿內(nèi)）使用。藥膜在眼結(jié)膜囊內(nèi)被淚液逐漸溶解，由于藥液黏度大，不易溢出，也減少了從鼻淚管中流出的損失，使藥物在眼結(jié)膜囊中可維持較久的有效治療濃度，解決了滴眼液眼部生物利用度低的問(wèn)題。制備膜劑的載體材料是影響膜劑質(zhì)量的首要因素，研究發(fā)現(xiàn)以聚乙烯醇（PVA）為最好。目前國(guó)外已有生物膠原膜作為藥物載體的眼用膜劑產(chǎn)品問(wèn)世。生物膠原膜除具有膜劑、成膜材料所具備的質(zhì)量要求以及載藥功能和增強(qiáng)藥物在眼內(nèi)的通透性外，還能起到營(yíng)養(yǎng)角膜的作用。 　　 　　環(huán)胞苷為阿糖胞苷的脫水衍生物，是一種新型的抗病毒藥物，對(duì)皰疹病毒有明顯的抑制作用，近年來(lái)廣泛用于深淺層單皰病毒性角膜炎。由于其水溶液不穩(wěn)定，室溫僅能存放一周，故臨床上需新鮮配制，操作麻煩，不易貯存。國(guó)內(nèi)研究人員用環(huán)胞苷制成膜劑治療單皰病毒性角膜炎132例，每天用藥膜6格（相當(dāng)于0.05％的滴眼液每天6次，每次兩滴的療效），總有效率為90.91%。與鹽酸嗎啉胍滴眼劑對(duì)照比較，本品具治愈周期短、治愈率高、貯存和使用更為方便等優(yōu)點(diǎn)。 　　 　　隨著醫(yī)藥基礎(chǔ)理論和基因工程的不斷發(fā)展，通過(guò)廣大醫(yī)藥工作者的不懈努力，一定會(huì)研制出高效、低毒、選擇性強(qiáng)、使用方便的新型眼用抗病毒藥物制劑