為了證明藥物安全有效，制藥公司在完成臨床試驗(yàn)以后，必須將試驗(yàn)結(jié)果上報(bào)國(guó)家藥品監(jiān)督機(jī)關(guān)審核批準(zhǔn)，并將試驗(yàn)結(jié)果公布于眾。但由于制藥公司自始至終控制臨床試驗(yàn)，掌握試驗(yàn)數(shù)據(jù)，他們會(huì)盡可能少地公布對(duì)自己不利的結(jié)果，這就是在制藥公司中盛行的發(fā)表偏倚。制藥公司臨床試驗(yàn)發(fā)表偏倚一般有三種形式：（1）精心選擇有利的臨床試驗(yàn)進(jìn)行公開(kāi)；（2）選擇有利的試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行發(fā)表；（3）重復(fù)發(fā)表有利的試驗(yàn)結(jié)果（多次發(fā)表偏倚）。

    發(fā)表偏倚（publicationbias）定義為，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性意義的研究結(jié)果較無(wú)顯著性意義和無(wú)效的結(jié)果被報(bào)告和發(fā)表的可能性更大。一般而言，陽(yáng)性結(jié)果的研究，其發(fā)表的可能性是陰性結(jié)果研究的3倍以上，并且陽(yáng)性結(jié)果的發(fā)表時(shí)間比陰性結(jié)果平均早3～4年。這種情形，在臨床試驗(yàn)中極為嚴(yán)重，形成了“報(bào)喜不報(bào)憂”的局面?？梢韵胂螅绻到y(tǒng)綜述和meta分析只是基于已經(jīng)發(fā)表的研究結(jié)果，那么新藥的臨床療效可能會(huì)被夸大，甚至?xí)玫揭粋€(gè)虛假的療效，這種結(jié)果（信息）會(huì)令處方醫(yī)師無(wú)所適從。

    選擇有利的試驗(yàn)對(duì)外公布

    一項(xiàng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，由于試驗(yàn)結(jié)果陰性或是結(jié)果未達(dá)到制藥公司的預(yù)期，沒(méi)有公布的臨床試驗(yàn)數(shù)量是公布的臨床試驗(yàn)數(shù)量的4倍。2009年，SwaroopVedula等對(duì)20個(gè)由輝瑞和派德制藥提供資金的加巴噴丁臨床試驗(yàn)進(jìn)行鑒別研究，并且獲得了這些試驗(yàn)的內(nèi)部資料。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這20個(gè)臨床試驗(yàn)對(duì)外僅公布了12個(gè)。

    選擇有利的試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表

    1991年，第一個(gè)治療急性偏頭痛的曲坦類藥物舒馬普坦在歐洲上市，在1994～1995年間，德國(guó)和法國(guó)有研究者使用25mg的舒馬普坦栓劑與麥角胺咖啡因栓劑（麥角胺2mg和咖啡因200mg）開(kāi)展對(duì)照試驗(yàn)。1998年當(dāng)試驗(yàn)結(jié)果公布在瑞典藥物協(xié)會(huì)的主頁(yè)上時(shí)發(fā)現(xiàn)，服用合劑的病人兩個(gè)小時(shí)后癥狀減輕的比例是73%，而舒馬普坦的比例只有63%，也就是說(shuō)合劑的效果要好于舒馬普坦栓劑的效果，然而這樣的結(jié)果從來(lái)沒(méi)有完全對(duì)外公布。最后發(fā)現(xiàn)，其實(shí)在1990～1991年間，也就是舒馬普坦推向市場(chǎng)前，葛蘭素史克在英國(guó)做過(guò)100mg劑量的舒馬普坦的口服藥試驗(yàn)，以主要療效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估，在眾多次臨床試驗(yàn)中只有一個(gè)試驗(yàn)的有效率超過(guò)了50%，而在直腸給藥試驗(yàn)中，舒馬普坦的效果也次于麥角胺。這些結(jié)論從未對(duì)外公布過(guò)，畢竟這樣的結(jié)果對(duì)于一個(gè)即將推向市場(chǎng)的新藥來(lái)說(shuō)，無(wú)疑是不利的。

    Turner等對(duì)FDA網(wǎng)站上公布的12種非三環(huán)類抗抑郁藥的主要批準(zhǔn)依據(jù)進(jìn)行分析，并且將FDA對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)估與制藥公司基于試驗(yàn)結(jié)果寫(xiě)出的文章進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn)，在74個(gè)注冊(cè)試驗(yàn)（涉及病人12564名）中，有38個(gè)（51%）得到陽(yáng)性（有利于制藥公司）結(jié)果，這38個(gè)中除了有1個(gè)沒(méi)有發(fā)表外，其余37個(gè)全部發(fā)表；而對(duì)于34個(gè)得到陰性結(jié)論的臨床試驗(yàn)，僅有3個(gè)（12%）被作為陰性結(jié)果發(fā)表，有16個(gè)（67%）一直沒(méi)有對(duì)外發(fā)表。Turner認(rèn)為，當(dāng)負(fù)面試驗(yàn)或是有爭(zhēng)議的試驗(yàn)對(duì)外發(fā)表時(shí)，制藥公司常常通過(guò)強(qiáng)調(diào)次要結(jié)局指標(biāo)，使這些次要結(jié)局指標(biāo)看起來(lái)像是主要終點(diǎn)指標(biāo)，同時(shí)將事先設(shè)想的主要終點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)推到一個(gè)次要的位置或者干脆直接抹掉，如此，向人們傳達(dá)了看起來(lái)正面的結(jié)果。

比如，關(guān)于抗抑郁藥的試驗(yàn)有94%都是正面的，而其實(shí)際上只有51%。選擇性發(fā)表對(duì)每個(gè)藥物表面上的效果都具有很大影響，對(duì)于所有的12種抗抑郁藥，他們的實(shí)際效果都被平均夸大了32%，這意味著制藥公司在對(duì)外文章中將藥物的實(shí)際效果人為放大了1/3。
    2008年，SallyHopewell1及她的同事做了一項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)得到正面結(jié)果的臨床試驗(yàn)相比于得到負(fù)面結(jié)果或沒(méi)有結(jié)果的臨床試驗(yàn)，前者出版的概率是后者的3.9倍。作者推測(cè)大概只有41%的負(fù)面結(jié)果對(duì)外發(fā)表，而此時(shí)相應(yīng)的就會(huì)有大概73%的正面結(jié)果對(duì)外出版。并且作者的研究表明，那些得到正面結(jié)果的臨床試驗(yàn)，大概在試驗(yàn)完成后4～5年對(duì)外發(fā)表，而得到負(fù)面結(jié)果的試驗(yàn)，大概需要6～8年。很顯然，負(fù)面試驗(yàn)結(jié)果的延期發(fā)表會(huì)降低其對(duì)營(yíng)銷的不利影響，這對(duì)制藥公司來(lái)說(shuō)無(wú)疑是非常有利的。2009年，F(xiàn)ujianSong等人對(duì)12個(gè)群組研究進(jìn)行分析后也有相似發(fā)現(xiàn)：正面的試驗(yàn)結(jié)果更易出版（優(yōu)勢(shì)比為2.78），而且也更有可能提交給藥品監(jiān)督機(jī)構(gòu)（優(yōu)勢(shì)比為5.00）。

    多次發(fā)表偏倚

    制藥公司不但傾向于選擇正面的陽(yáng)性試驗(yàn)結(jié)果對(duì)外發(fā)表，而且還對(duì)這些結(jié)果多次發(fā)表。2003年，HansMelander及他的同事對(duì)制藥公司提交給瑞典藥物監(jiān)督機(jī)構(gòu)的42個(gè)空白對(duì)照試驗(yàn)及相應(yīng)的發(fā)表文章進(jìn)行對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)有21個(gè)試驗(yàn)至少發(fā)表一次，有3個(gè)試驗(yàn)發(fā)表五次。有一組人員對(duì)昂丹司瓊的功效進(jìn)行mata分析，驚奇地發(fā)現(xiàn)在關(guān)于昂丹司瓊的14篇后續(xù)報(bào)告中，來(lái)自9個(gè)臨床試驗(yàn)、涉及3335名病人的試驗(yàn)數(shù)據(jù)被多次發(fā)表，而且這些多次發(fā)表的文章沒(méi)有使用明顯重復(fù)的參考文獻(xiàn)，一般的讀者很難發(fā)現(xiàn)他們是一樣的。很明顯，多次發(fā)表陽(yáng)性結(jié)果會(huì)讓醫(yī)生對(duì)藥物的效果產(chǎn)生過(guò)高的估計(jì)，這可能與選擇性發(fā)表一樣，具有神奇的“提高”藥效的作用。

    對(duì)副反應(yīng)的選擇性報(bào)告

    非典型鎮(zhèn)靜藥之所以被描述成比吩噻嗪類和丁酰苯類更好，主要是因?yàn)樵擃愃幬镆l(fā)椎體外系反應(yīng)的可能性更小，這也是他們處方量大增的基礎(chǔ)。然而，后續(xù)的獨(dú)立研究表明非典型鎮(zhèn)靜藥會(huì)引起體重增加，血液膽固醇、葡萄糖以及糖化血紅蛋白的升高，而所有的這些都是心血管疾病和糖尿病的危險(xiǎn)因素。

    在另外一個(gè)領(lǐng)域，昔布類（coxibs）被認(rèn)為是更好的非甾體抗炎藥物，因?yàn)樵擃愃幬锞哂懈偷奈付拘?。然而?jīng)過(guò)多年研究才弄清楚該類藥物有增加心肌梗死和心衰的風(fēng)險(xiǎn)，該類藥物是否會(huì)降低胃毒性甚至還不能確定。具有諷刺意味的是，因?yàn)獒t(yī)生對(duì)昔布類藥物的信心，在英國(guó)醫(yī)院里腸胃出血的病例在上升，最后還是制藥公司主動(dòng)撤出了這些藥物，而非FDA或是歐洲藥物局。

    發(fā)表偏倚對(duì)公眾或醫(yī)師的誤導(dǎo)

    通過(guò)選擇性發(fā)表，人們會(huì)對(duì)藥物的療效產(chǎn)生誤解，因?yàn)檎嬖囼?yàn)其發(fā)表的概率大概是負(fù)面試驗(yàn)的3倍多。Melander等人對(duì)42項(xiàng)評(píng)估選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑效果的試驗(yàn)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，只有25項(xiàng)試驗(yàn)對(duì)外發(fā)表，這25項(xiàng)研究中有19項(xiàng)報(bào)告了正面的結(jié)果，僅僅報(bào)告6項(xiàng)負(fù)面結(jié)果。如果負(fù)面數(shù)據(jù)不公布，要獲得公正客觀的信息很明顯非常困難。

    Kirsch等人最近的一項(xiàng)分析也間接證明了Melander的發(fā)現(xiàn)，這些學(xué)者接觸了所有儲(chǔ)存在FDA的研究，不管是發(fā)表的還是沒(méi)有發(fā)表的，發(fā)現(xiàn)選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑只有在嚴(yán)重抑郁時(shí)才有效，而在中等抑郁的情況下并沒(méi)有效果，盡管這一點(diǎn)在純粹的科學(xué)文獻(xiàn)中并不明顯。

對(duì)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的選擇性發(fā)表可能使薈萃分析產(chǎn)生偏倚，造成對(duì)藥物療效產(chǎn)生有利印象，對(duì)基于發(fā)表的文獻(xiàn)而制定的用藥指南造成誤導(dǎo)。對(duì)涉及3736個(gè)試驗(yàn)結(jié)果的122篇雜志文章進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)實(shí)中也存在對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果選擇性報(bào)告的現(xiàn)象；50%有效結(jié)果和65%的負(fù)面結(jié)果沒(méi)有完全報(bào)告。

    因而，外界看到的試驗(yàn)結(jié)果已經(jīng)不是真實(shí)的試驗(yàn)結(jié)果了，至少這些結(jié)果是不全面的、有偏頗的，有的制藥公司刪掉自己的負(fù)面結(jié)果還不夠，甚至還要擅自夸大自己藥物的適用范圍，篡改對(duì)比藥物的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。2009年9月，輝瑞因藥物的標(biāo)簽外用途和非法營(yíng)銷而被罰款23億美元，這都是應(yīng)該引起全社會(huì)關(guān)注的。