更加強(qiáng)調(diào)安全

　　目前，全球生物藥研發(fā)處境尷尬——新藥研發(fā)生產(chǎn)力下降，行政部門對(duì)新藥申請(qǐng)拒絕比率上升，新藥開發(fā)成本急劇膨脹，如何應(yīng)對(duì)這些問題成了許多大型制藥公司面臨的難題。

　　研發(fā)生產(chǎn)力下降

　　Tufts藥物發(fā)展研究中心（Tufts CSDD）表示，一種新藥的臨床開發(fā)時(shí)間為7年以上，費(fèi)用達(dá)到10億美元以上，僅有3/10的藥物具有足夠的研發(fā)資金可以維持開發(fā)過程中的費(fèi)用支出。不過，通過臨床開發(fā)并最終上市的藥物比率仍舊不高。位于都柏林以開發(fā)小分子癌癥藥物為主的生物制藥公司SuperGen醫(yī)療總監(jiān)Mohammed Azab博士預(yù)測(cè)：“美國(guó)每年平均批準(zhǔn)20~25種新藥這一現(xiàn)狀，今后60年可能都不會(huì)改變?！?/P>

　　那么，為何許多制藥公司在新藥研發(fā)中投入巨資而新藥數(shù)量卻并沒有相應(yīng)增加呢？Mohammed Azab博士認(rèn)為，造成這一現(xiàn)象的主要原因是：制藥公司在藥物開發(fā)的早期階段重點(diǎn)把目標(biāo)放在容易開發(fā)的藥物和進(jìn)一步開發(fā)具有顯著療效的藥物上，如今對(duì)于許多新藥來(lái)說(shuō)，要想超越目前市場(chǎng)上的藥物（不論療效還是安全性）都是很困難的；另外，第一波新藥開發(fā)浪潮過后，剩下的未被滿足治療需求的疾病都較為復(fù)雜，藥物開發(fā)難度也有所上升。

　　更加強(qiáng)調(diào)安全

　　對(duì)于制藥公司來(lái)說(shuō)，新藥研發(fā)除要面臨技術(shù)和科學(xué)難題之外，還要面對(duì)政策變動(dòng)。許多國(guó)家的相關(guān)行政當(dāng)局對(duì)新藥的要求越來(lái)越嚴(yán)格，這在過去的10年尤為明顯。

　　Mohammed Azab博士稱：“美國(guó)食品藥品管理局（FDA）需要對(duì)公眾安全負(fù)責(zé)，因此FDA會(huì)高姿態(tài)處理像羅非昔布和文迪雅等藥物安全性事件。FDA迫于多種壓力也將會(huì)要求制藥公司在新藥試驗(yàn)中提供更加詳細(xì)的安全資料。”

　　由于新藥批準(zhǔn)對(duì)安全性和有效性要求越來(lái)越嚴(yán)格，因此，新藥被拒絕的比率也隨之上升，尤其是在某些特定的治療領(lǐng)域。在過去的6個(gè)月內(nèi)，F(xiàn)DA已拒絕批準(zhǔn)3種不同的減肥藥，盡管這些藥物在療效標(biāo)準(zhǔn)上達(dá)到了FDA的要求，不過都因安全問題最終遭到拒絕。

　　去年10月份，F(xiàn)DA向Arena制藥公司下達(dá)了一份關(guān)于其開發(fā)的選擇性5-羥色胺2C受體激動(dòng)劑減肥藥Lorqess(lorcaserin)的完整答復(fù)函，要求其進(jìn)行非臨床研究，觀察此藥濫用的可能以及是否會(huì)引起人的癌癥。另外，F(xiàn)DA向Vivus制藥公司下達(dá)的完整答復(fù)函要求對(duì)其口服減肥藥Qnexa的出生缺陷和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)提供更加詳細(xì)的資料。今年2月份，F(xiàn)DA也向另一種減肥藥——Orexigen制藥公司的Contrave發(fā)出了完整答復(fù)函，要求其提供大量安慰劑對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)，以評(píng)估對(duì)超重和肥胖患者的主要不良心血管事件。

　　FDA發(fā)出的類似的回復(fù)函都要求制藥公司提供更詳細(xì)和大量的臨床試驗(yàn)資料。據(jù)資料顯示，F(xiàn)DA對(duì)每項(xiàng)臨床試驗(yàn)的規(guī)定程序近年來(lái)大幅增加。

　　研發(fā)激情受挫

　　開發(fā)新藥成本的增加和時(shí)間的延長(zhǎng)很難使制藥公司在投資上恢復(fù)往日的激情。而且據(jù)Tufts藥物發(fā)展研究中心稱，上市藥物的平均排他性時(shí)間也在下降，由上世紀(jì)70年代的10.2年降至2000~2003年的2.5年。

　　同時(shí)，藥物開發(fā)的損耗率也隨之上升。即使進(jìn)入Ⅲ期的藥物也有大約一半不能夠上市。而Ⅲ期試驗(yàn)將會(huì)花費(fèi)研發(fā)費(fèi)用的2/3，因此如果可以把損耗率改善10%~20%，將對(duì)提高新藥研發(fā)生產(chǎn)力具有重要的意義。資料顯示，全球前50名制藥公司每開發(fā)6種進(jìn)入臨床試驗(yàn)的藥物，僅有1種能夠最終上市。

　　目前，生物制藥企業(yè)是新藥開發(fā)的主力軍，在美國(guó)占總的藥物研發(fā)投入的2/3。如果制藥公司不能提高新藥研發(fā)生產(chǎn)力，那么治療高死亡率疾病如癌癥、糖尿病和心臟病的新藥將難以問世。

　　“正確”解決問題

　　首先是提高公眾對(duì)生物制藥公司的信任，這將會(huì)降低FDA所面臨的公眾和政策壓力。正如Mohammed Azab博士所言：“信任危機(jī)可以通過提高承諾和溝通，然后是合理的藥品定價(jià)政策等方法解決。”信任危機(jī)可以被描述為一個(gè)宏觀環(huán)境問題，Mohammed Azab博士對(duì)藥物創(chuàng)新和提高研發(fā)生產(chǎn)力提出了四個(gè)“正確”：正確的目標(biāo)，正確的藥物，正確的患者和正確的臨床試驗(yàn)。

　　藥物開發(fā)要有正確的目標(biāo)。了解疾病的生物學(xué)特性和正確的藥物開發(fā)目標(biāo)非常重要，如果開始就發(fā)生了錯(cuò)誤，那么后來(lái)所做的事情都是白費(fèi)力。

　　開發(fā)正確的藥物需要有效地、有選擇性地進(jìn)行。Mohammed Azab博士稱：“必須考慮到藥物的毒性，符合目標(biāo)要求，非靶向作用盡量要少?！蓖ㄟ^藥物開發(fā)平臺(tái)CLIMB技術(shù)，研究人員可以預(yù)測(cè)、評(píng)價(jià)、鑒別和選擇先導(dǎo)候選物。應(yīng)用計(jì)算機(jī)化學(xué)，可以在合成之前模擬和評(píng)價(jià)藥物候選物，降低時(shí)間、資源以及成本損耗。

　　藥物需要針對(duì)正確的患者。近年來(lái)，個(gè)體化用藥越來(lái)越受到重視，醫(yī)生和藥物開發(fā)者都在試圖確定哪些患者對(duì)哪些特殊的藥物有反應(yīng)，在此方面如今有更好的工具，如新的分子標(biāo)記物。研發(fā)人員必須在藥物開發(fā)的早期盡可能確定正確的患者群，早在Ⅰ期和進(jìn)入Ⅱ期時(shí)，就開始確定生物標(biāo)記物并對(duì)新藥的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，這可以加快新藥開發(fā)的過程和提高效率。

　　為了獲得盡可能完美的藥物研究資料，臨床試驗(yàn)需要進(jìn)行正確設(shè)計(jì)。因此，要清楚藥物的靶向、患者的選擇，對(duì)患者的數(shù)量以及隨機(jī)化進(jìn)行優(yōu)化。盡早制定藥物開發(fā)計(jì)劃，以證明或者反證提出生物學(xué)假說(shuō)。多提出一些問題，如：是否抑制了靶點(diǎn)？結(jié)果是否符合患者的要求？如果答案不能令人滿意，就盡早終止研究。雖然堅(jiān)持很重要，但如果所有的結(jié)果總是負(fù)面的，計(jì)劃該終止時(shí)就需要果斷終止。