立普妥美國專利11月終結

    仿制藥開始投放市場，默沙東復方通用名產(chǎn)品因晶體結構專利侵權受挫

    ■編譯

    全球最大的制藥公司輝瑞正面臨著因其拳頭產(chǎn)品——降膽固醇藥立普妥（Lipitor）在今年11月專利到期，而遭受損失。近日，輝瑞試圖阻止競爭對手默沙東出售立普妥仿制藥。該藥是結合了一種與立普妥晶體結構相似的仿制藥和默沙東生產(chǎn)的Zetia的復方丸劑。

    附加專利防御策略

    早在8月，輝瑞就挑起了對默沙東的專利侵權訴訟，試圖阻止這一復方產(chǎn)品在未來5年進入美國市場。輝瑞認為，根據(jù)聯(lián)邦法中關于仿制藥監(jiān)管的規(guī)定，默沙東生產(chǎn)的立普妥仿制藥應自動延遲30個月后才能被批準上市。延遲的時間可以由法院裁定，或由這兩家公司協(xié)商決定。

    分析認為，這起在特拉華州聯(lián)邦法院挑起的訴訟，體現(xiàn)出輝瑞最新的防御策略，該公司試圖減少立普妥仿制藥帶來的沖擊。去年該藥的全球銷售額為107億美元。此外，輝瑞正尋求獲得監(jiān)管機構的批準，出售立普妥的非處方藥版本。

    這個案件也使人注意到被業(yè)界忽視的輝瑞防御策略。雖然立普妥在美國的兩個關鍵專利已經(jīng)過期，并且將在下月全面迎接仿制藥的競爭，但輝瑞可以使用至少一個立普妥的附加專利進行防御，因為部分立普妥藥物的專利將在多年后才到期，從而令某些仿制藥商的計劃泡湯。

    輝瑞發(fā)言人麥凱·詹姆士（Mac Kay Jimeson）表示，公司挑起這次訴訟目的是保護立普妥的知識產(chǎn)權。

    默沙東發(fā)言人李·戴維斯（Lee Davies）表示，在該復方藥物沒有獲得監(jiān)管機構批準時，公司不會生產(chǎn)該種藥物。

    預計立普妥仿制藥將在11月30日進入美國市場，根據(jù)2008年蘭伯西（Ranbaxy）制藥與輝瑞在長期的專利訴訟中達成的協(xié)議，蘭伯西將成為首家仿制藥廠。同時，輝瑞也授權華生制藥，從11月30日開始供應授權版的立普妥仿制藥。

    Lipitor-Zetia復方制劑

    多年來，默沙東一直在尋求推出結合了阿托伐他汀和自有產(chǎn)品Zetia的復方制劑的時機。

    立普妥是他汀類血脂調節(jié)藥，屬于HMG-CoA還原酶抑制劑，通過抑制膽固醇合成過程中的限速酶羥甲戊二酰輔酶A還原酶，令膽固醇的合成減少，也使低密度脂蛋白受體合成增加，主要作用部位在肝臟，結果使血膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平降低。

    而Zetia則通過抑制腸道吸收膽固醇而降低膽固醇水平，此作用機制與作用于肝臟的立普妥不同，所以兩者合用具有互補效應，它們可使患者的低密度脂蛋白膽固醇和總膽固醇水平較之單用Zetia或立普妥都顯著降低。

    默沙東研發(fā)的被稱為MK-0653C的產(chǎn)品，類似于現(xiàn)有藥物Vytorin。MK-0653C是結合了Zetia和辛伐他汀兩種降膽固醇藥的復方制劑。

去年Zetia銷售額為23億美元，而Vytorin達20億美元。
    先前花旗集團全球市場預測，2015年默沙東生產(chǎn)的Lipitor-Zetia復方制劑的銷售額將超過5億美元。

    默沙東在2007年首次披露這一計劃：在立普妥的美國專利到期后，向美國市場推出Lipitor-Zetia復方制劑。

    侵犯晶體結構專利

    在2009年，當默沙東向FDA申請Lipitor-Zettia復方制劑治療高膽固醇時，遭到了拒絕，F(xiàn)DA希望公司提交關于該產(chǎn)品生產(chǎn)和穩(wěn)定性方面更詳細的信息。

    根據(jù)默沙東在8月提交的監(jiān)管文件顯示，F(xiàn)DA接受了公司再次提交的申請。

    而根據(jù)輝瑞提交的訴訟文件顯示，7月默沙東發(fā)信給輝瑞，說明該產(chǎn)品不會侵犯其立普妥專利，輝瑞預計到2017年1月所有與該產(chǎn)品有關的立普妥專利才到期。

    該專利涵蓋了立普妥的晶體結構，而涵蓋立普妥基本成分的兩個專利將在今年和明年到期。默沙東認為，它不會在其產(chǎn)品使用通用的立普妥晶體結構。

    但輝瑞在其起訴書中稱，默沙東的藥物侵犯其結晶專利。輝瑞正在尋求法院頒令，禁止默沙東在2017年1月之前生產(chǎn)該產(chǎn)品。

    默沙東認為，輝瑞的專利本身是無效和不具有約束力的，并要求聯(lián)邦法官推翻其專利。

    輝瑞以仿制藥公司侵犯立普妥晶體結構專利為由，挑起了訴訟，包括控告阿特維斯公司（Actavis）。輝瑞已解決了一些立普妥專利訴訟，包括保密條款中阮氏公司（Dr.Reddy’s）訴訟。

    由于受到專利法的影響，Lipitor-Zetia復方制劑的前景并不如默沙東在2007年計劃時那樣光明。此后在臨床試驗中也提出在辛伐他汀添加Zetia是否比單用辛伐他汀更能預防心臟病發(fā)作和其他心血管疾病的疑問。同樣的問題，可能在Lipitor-Zetia復方制劑中出現(xiàn)。

    正在進行的一項大型臨床試驗研究，旨在測試Vytorin對心臟病發(fā)作和其他疾病的影響，預計在2013年完成。

    雖然立普妥的結晶和無定形專利保留到2016和2017年，但從下個月，立普妥在美國的基本產(chǎn)品專利保護將終結，仿制藥將開始投放市場。

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    對2012年業(yè)績作好心理準備

    在公布第三季度業(yè)績報告之前，輝瑞對外表示，今年第二季度，公司利潤同比增長5%，達26億美元；實現(xiàn)銷售收入171億美元，同比下降1%。輝瑞確信，公司2011年將完成652億~672億美元的收入，這將比去年678億美元的收入降低1%~4%。

    輝瑞預計2011年每股贏利（EPS）介于2.16~2.26美元之間。輝瑞預計還將減少研發(fā)支出，從去年的94億美元降到80億~85億美元。

在輝瑞收購惠氏之前，輝瑞和惠氏的研發(fā)支出達到110億美元。
    輝瑞公司發(fā)言人告誡投資者，要對2012年的業(yè)績作好心理準備。預測2012年的銷售收入在622億~647億美元之間，降幅在3%~5%之間。研發(fā)支出將再次減少，下降到65億~70億美元，同比下降20%。不過，輝瑞預測其EPS將反彈至2.25~2.35美元之間，同比增長4%。

    公司發(fā)言人表示，輝瑞不指望能完全彌補立普妥留下的銷售空洞。該藥專利到期后，輝瑞很難向投資者交出滿意的答卷。

    輝瑞的tofacitinib、apixaban、crizotinib和Prevnar13等產(chǎn)品具有極大的銷售潛力，公司在新興市場的發(fā)展，以及大規(guī)模削減成本費用和實施股票回購將令輝瑞在立普妥失去專利后，實現(xiàn)利潤的個位數(shù)增長。

    尤其是類風濕性關節(jié)炎治療藥物tofacitinib，它被視為有潛力成為一只新的“重磅炸彈”。去年，輝瑞公布了該藥令人看好的Ⅲ期臨床試驗結果。保守預測該藥每年可望產(chǎn)生高達26億美元的銷售收入。不過，與雅培生產(chǎn)的關節(jié)炎藥Humira相比，tofacitinib望塵莫及。2010年，Humira實現(xiàn)銷售額65億美元。

    此外，治療糖尿病神經(jīng)性疼痛和皰疹后疼痛的藥物Lyrica(pregabalin)在一項關于癲癇適應癥治療試驗中，獲得了成功的試驗結果。無疑，這將為這只銷售規(guī)模高達30億美元的藥物進一步拓展銷售空間。