中國(guó)虎網(wǎng) 2011/11/22 0:00:00 來(lái)源:
未知
骨質(zhì)疏松癥作為一種進(jìn)行性的代謝性骨病變，可導(dǎo)致患者尤其是老年患者發(fā)生骨折，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至威脅患者的生命?，F(xiàn)有的藥物治療可降低患者發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)，減少骨量的丟失，但是不能重建受損的骨的微觀結(jié)構(gòu)。因此，盡管使用了現(xiàn)有的治療藥物，但仍有很多患者會(huì)發(fā)生骨折，或發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)仍比較高。人們迫切需要有新的、能夠改善骨結(jié)構(gòu)的骨質(zhì)疏松癥治療藥物，其目標(biāo)是進(jìn)一步降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。而日前獲準(zhǔn)進(jìn)入我國(guó)臨床的甲狀旁腺激素（PTH）藥物——重組特立帕肽[rh PTH （1-34）]，不但可以增加新骨的形成，修復(fù)骨的微觀結(jié)構(gòu)，改善皮質(zhì)骨的幾何學(xué)，降低椎骨骨折發(fā)生率，同時(shí)也能降低非椎骨骨折的發(fā)生率。
作用機(jī)理
PTH是由甲狀旁腺分泌的，是血鈣濃度的一個(gè)重要調(diào)節(jié)因子。血鈣濃度下降可刺激PTH的合成與分泌。PTH有3個(gè)作用：增加骨鈣的釋放；減少?gòu)哪I臟清除的鈣量；刺激產(chǎn)生1，25 （OH）2D3（可增加鈣吸收）。
雖然PTH的一個(gè)主要作用是刺激破骨細(xì)胞吸收骨質(zhì)，但是有研究提供了令人信服的證據(jù)：成骨細(xì)胞系的骨原細(xì)胞是PTH的一個(gè)主要作用靶位。
PTH間斷用藥可增加成骨細(xì)胞的數(shù)量，增加骨的形成。實(shí)驗(yàn)顯示，成熟大鼠成骨細(xì)胞數(shù)量增多的原因是刺激了沒(méi)有骨轉(zhuǎn)換活動(dòng)的骨膜細(xì)胞，讓它們像成骨細(xì)胞一樣發(fā)揮作用。
有研究報(bào)告，給小鼠每日注射1次PTH可延長(zhǎng)成熟成骨細(xì)胞的壽命，其作用途徑是：預(yù)防細(xì)胞凋亡，從而增加成骨細(xì)胞的數(shù)量，加快骨的形成速度，增加骨量。
PTH對(duì)骨骼的影響取決于全身用藥的方式。PTH每日用藥1次可通過(guò)優(yōu)先刺激成骨細(xì)胞的活性而不是破骨細(xì)胞的活性，刺激在小梁骨和皮質(zhì)骨表面形成新骨。PTH的這種作用可迅速增加骨量，使骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)升高。通過(guò)增加新骨的形成，PTH可改善骨骼的微觀結(jié)構(gòu)，增加骨量，提高骨強(qiáng)度，從而降低發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)。雖然有很多因子參與了骨的形成過(guò)程，但是破骨細(xì)胞分化因子（RANKL）的選擇性下調(diào)以及刺激成骨細(xì)胞分泌骨保護(hù)素（OPG）似乎起到了關(guān)鍵作用。相反，內(nèi)源性PTH持續(xù)過(guò)剩，如重度甲狀旁腺功能亢進(jìn)時(shí)，由于對(duì)骨吸收的刺激大于對(duì)骨形成的刺激，所以對(duì)骨骼有害。
臨床研究
在一項(xiàng)有1326名患者（其與新發(fā)椎骨骨折有關(guān)的基線因素和血25-羥基維生素D的值都相似）參與的研究中，與安慰劑組相比，特立帕肽20μg治療組和40μg治療組患者發(fā)生≥1次新的椎骨骨折的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別降低了65%和69%。
在另一項(xiàng)有1637例絕經(jīng)后婦女參與的骨折預(yù)防試驗(yàn)中（1326例有可評(píng)價(jià)的基線X光片和復(fù)查的X光片，其中有55人至少發(fā)生過(guò)1次新的中度或重度椎骨骨折?；颊吲c新發(fā)椎骨骨折有關(guān)的基線因素和血25-羥基維生素D的值都相似），與安慰劑組相比，特立帕肽20μg治療組和40μg治療組患者發(fā)生至少1次新的中度或重度椎骨骨折的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別降低了90%和78%；發(fā)生≥2次新的非椎骨脆性骨折的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別降低了53%和54%。
在骨折預(yù)防試驗(yàn)中，治療組間不良事件的總體差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.098）。與安慰劑組相比，特立帕肽20μg/d治療組治療期間不良事件的總發(fā)生率明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.047）。
各治療組頭暈發(fā)生率的差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。頭暈是最常報(bào)告的神經(jīng)系統(tǒng)不良事件，報(bào)告頭暈的患者安慰劑組有33例（6.1%），20μg組有50例（9.2%），40μg組有44例（8.0%）（P=0.144）。
20μg組的惡心和頭痛發(fā)生率與安慰劑組相似，有3%的患者報(bào)告了腿部痙攣。40μg組受試者報(bào)告的惡心和頭痛明顯多于安慰劑組（P<0.001）。40μg組的腿部痙攣發(fā)生率與安慰劑組相似。
有126例患者（7.7%）因不良事件退出研究：安慰劑組32例（5.9%/544例），特立帕肽20μg治療組35例（6.5%/541例），特立帕肽40μg治療組59例（10.7%/552例）。
研究討論
臨床前研究表明，作為一種合成作用藥物，PTH間斷用藥有可能刺激成骨細(xì)胞和骨的重建。臨床試驗(yàn)證實(shí)，PTH間斷用藥能夠迅速、大幅度地提高骨密度（BMD），預(yù)防新的骨折。
PTH對(duì)于
男性和
女性都有效，對(duì)原發(fā)性骨質(zhì)疏松和糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的骨質(zhì)疏松都有效。
綜上可知，PTH可改善皮質(zhì)骨和小梁骨的微觀結(jié)構(gòu)，從而改善骨的生物力學(xué)特性，降低新發(fā)骨折的風(fēng)險(xiǎn)。
相關(guān)鏈接
治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松癥藥物根據(jù)其作用機(jī)制分成兩大類(lèi)：一類(lèi)是骨吸收抑制劑，另一類(lèi)為刺激骨形成的藥物。抑制骨吸收藥物包括：雌激素和雌激素+孕激素，選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（如雷洛昔芬，易維特），降鈣素和雙磷酸鹽（阿侖磷酸鈉，利塞磷酸鹽，唑來(lái)磷酸鹽等）；刺激骨形成的藥物包括氟化物（能夠顯著增加骨密度，但是在增加骨密度的同時(shí)，其脆性也顯著增加導(dǎo)致骨強(qiáng)度的下降，現(xiàn)在已經(jīng)不太使用），甲狀旁腺激素。其他還包括一些聯(lián)合作用機(jī)制的藥物：活性維生素和雷尼酸鍶等。同時(shí)，所有存在骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)的婦女都被推薦使用鈣劑和維生素D。
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