2011年12月初，乙型血友病患者的“救命藥”凝血酶原復(fù)合物在經(jīng)歷了長期供應(yīng)緊張的情況下，終于爆發(fā)，在全國范圍內(nèi)嚴(yán)重緊缺，一藥難求。

    這不得不讓人聯(lián)想到今年8月1日，凝血酶原復(fù)合物的最大供應(yīng)者——華蘭生物工程股份有限公司(以下簡稱華蘭生物)被關(guān)停5家貴州單采血漿站(以下簡稱漿站)事件。而這5家漿站的采漿量在華蘭生物近兩年的總采漿量占一半以上。

    “這是一個累積效應(yīng)?！敝袊t(yī)科院血液學(xué)研究所血液病醫(yī)院血栓止血診療中心主任、國家血友病病例信息管理中心負(fù)責(zé)人楊仁池分析，華蘭生物的漿站關(guān)停造成原料血漿供應(yīng)不足，進而導(dǎo)致凝血酶原復(fù)合物嚴(yán)重緊缺。

    持續(xù)供應(yīng)緊張的背后讓不少血液制品生產(chǎn)企業(yè)看到了市場空間，甚至受到全球最大以研發(fā)為基礎(chǔ)的生物制藥公司美國輝瑞制藥有限公司的青睞。

    批簽發(fā)數(shù)量減少

    目前，國內(nèi)血液制品生產(chǎn)企業(yè)共27家，其中生產(chǎn)凝血酶原復(fù)合物的只有3家。除去華蘭生物，還有上海萊士血液制品股份有限公司(以下簡稱上海萊士)和上海新興醫(yī)藥股份有限公司(以下簡稱上海新興)。

    “其他的血液制品企業(yè)可能沒有這個技術(shù)條件，”申銀萬國證券股份有限公司醫(yī)藥行業(yè)分析師婁圣睿向新金融記者表示，技術(shù)條件的限制決定了生產(chǎn)的高成本，“如果讓其他的血液制品企業(yè)投入大量的成本來生產(chǎn)凝血酶原復(fù)合物，他們不一定覺得劃算。”

    楊仁池也有同感，“可能和血液制品生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)意愿有關(guān)，企業(yè)覺得生產(chǎn)凝血酶原復(fù)合物不賺錢就不生產(chǎn)了?！?

    “凝血酶原復(fù)合物在生產(chǎn)過程中存在一定的技術(shù)難度?！鄙虾Ｐ屡d相關(guān)工作人員江同(化名)結(jié)合公司多年的生產(chǎn)經(jīng)驗告訴新金融記者，“由于原料本身的特點及生產(chǎn)工藝的原因，凝血酶原復(fù)合物中的凝血因子尤其是九因子在生產(chǎn)過程中容易降解失去活性，達不到新版藥典規(guī)定的效價指標(biāo)，不能通過批簽發(fā)，報廢量會很大?！倍坏﹫髲U，將會增加10%左右的成本。

    上海萊士相關(guān)工作人員章峰(化名)也表示，“凝血酶原復(fù)合物的加工工藝比較復(fù)雜。”

    依據(jù)2004年國家食品藥品監(jiān)督管理局《生物制品批簽發(fā)管理辦法》，生物制品批簽發(fā)是指國家對疫苗類制品、血液制品、用于血源篩查的體外生物診斷試劑以及國家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的其他生物制品，每批制品出廠或者進口時強制性檢驗、審核的制度。檢驗不合格或者審核不被批準(zhǔn)者，不得上市或者進口。

    隨后的2007年，國家食品藥品監(jiān)督管理局決定將所有批準(zhǔn)上市的血液制品納入生物制品批簽發(fā)管理。

    凝血酶原復(fù)合物在全國范圍內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重緊缺，衛(wèi)生部積極協(xié)調(diào)，華蘭生物自上周起將近萬支凝血酶原復(fù)合物投放到全國市場。即使如此，凝血酶原復(fù)合物今年的批簽發(fā)數(shù)量與去年相比仍有一定差距。

    在中國血友病聯(lián)誼會秘書長關(guān)濤提供給新金融記者的《2008-2011年10月凝血酶原復(fù)合物批簽發(fā)統(tǒng)計(折合200IU)》數(shù)據(jù)中顯示，在2008年，上海生物制品研究所有限責(zé)任公司(以下簡稱上生所)也在生產(chǎn)凝血酶原復(fù)合物，且占有率為52.02%，位居首位。
然而，自2009年起至今，上生所投放到市場上的凝血酶原復(fù)合物為零。取而代之的是華蘭生物，自2009年至2011年10月，華蘭生物凝血酶原復(fù)合物的市場占有率始終保持在60%以上，并呈現(xiàn)逐年升高的趨勢。

    但是，就今年前10個月華蘭生物、上海萊士和上海新興投放市場的凝血酶原復(fù)合物總量156624支與去年的總量225379支相比，減少了68755支。其中，華蘭生物上市的凝血酶原復(fù)合物由去年的155845支減少為今年前10個月的118955支，上海萊士由28664支減少為6673支，上海新興由40870支減少為30996支。

    “上海新興今年的批簽發(fā)數(shù)量減少，是因為公司進行了車間改造，導(dǎo)致生產(chǎn)時間滯后?！苯硎?，不僅是凝血酶原復(fù)合物，公司的其他產(chǎn)品同樣受到影響。

    而上海萊士章峰給出的解釋是，“現(xiàn)在由于外出打工的人數(shù)增多，獻漿的人數(shù)減少，原料血漿減少，所以產(chǎn)量減少?！?

    華蘭生物《2011年半年度報告》顯示，其血液制品營業(yè)收入為4170825萬元，約占公司總營業(yè)收入的88.77%.“凝血酶原復(fù)合物的營業(yè)收入在華蘭生物血液制品業(yè)務(wù)中占的比重不到10%.”婁圣睿分析，上海萊士也是這種情況，凝血酶原復(fù)合物的營業(yè)收入在其總營業(yè)收入中占的比重很小。

    江同也表示，“據(jù)往年情況來看，凝血酶原復(fù)合物的營業(yè)收入約占上海新興總營業(yè)收入的10%.”

    漿站供應(yīng)不足

    “醫(yī)院里的凝血酶原復(fù)合物一直都比較緊張，最近是徹底斷了。”楊仁池坦言，“以往乙型血友病患者到醫(yī)院來注射可以，甚至有時到醫(yī)院來也不能保證有?！?

    “凝血酶原復(fù)合物富含的是Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ四種凝血因子，是目前國內(nèi)治療乙型血友病患者最好的藥物?！痹?個月大的時候就已經(jīng)確診為患甲型血友病的關(guān)濤對這次凝血酶原復(fù)合物嚴(yán)重緊缺感同身受，“乙型血友病患者最需要的是凝血酶原復(fù)合物中的九因子，其余的Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ凝血因子是他們不需要的，但是由于國內(nèi)現(xiàn)在還沒有純九因子的生產(chǎn)和進口，所以凝血酶原復(fù)合物成為了乙型血友病患者的一個最佳選擇?！?

    然而，乙型血友病患者并不是凝血酶原復(fù)合物的唯一適應(yīng)癥人群。凝血酶原復(fù)合物的適應(yīng)癥范圍還包括肝硬化后期治療，并且對外科手術(shù)、產(chǎn)后大出血等起到一定的止血功效。這無形中增大了凝血酶原復(fù)合物的需求量。

    而面對這次突如其來的凝血酶原復(fù)合物緊缺問題，關(guān)濤找不到明確的答案。

    “截至2011年7月31日未取得延續(xù)的《單采血漿許可證》，故上述5家漿站2011年8月1日起停止采漿。”華蘭生物在今年8月1日《關(guān)于公司單采血漿許可證情況的公告》中表示。原因是公司貴州惠水、羅甸、甕安、長順、龍里5家單采血漿站不在《貴州省采供血機構(gòu)設(shè)置規(guī)劃(2011-2014年)》文件規(guī)定的單采血漿站設(shè)置規(guī)劃范圍內(nèi)。

    而這5家關(guān)停的單采血漿站(以下簡稱漿站)采漿量在華蘭生物2010年、2011年上半年總采漿量中分別占59.91%和55.08%.

    那時，華蘭生物已經(jīng)預(yù)料到并在公告中表示，“上述5家單采血漿站的關(guān)停對公司2011年血液制品業(yè)務(wù)將造成一定影響，對公司2011以后年度血液制品業(yè)務(wù)將造成重大影響。
貴州省原本有20個漿站，其中華蘭生物有6個。而今年8月貴州省一次性關(guān)停的16個漿站中，華蘭生物占5個，僅保留一個獨山漿站。

    “從時間上，我們并不認(rèn)為這是一個絕對聯(lián)系。”在貴州省關(guān)停漿站的時候，關(guān)濤已經(jīng)足夠關(guān)注，“我們預(yù)計凝血酶原復(fù)合物的嚴(yán)重緊缺會在明年2~3月顯現(xiàn)出來?！痹涎獫{減少，血液制品產(chǎn)量自然減少，“這件事情我們有心理準(zhǔn)備，但是沒想到來得這么快?！?

    國家食品藥品監(jiān)督管理局2007年《關(guān)于實施血液制品生產(chǎn)用原料血漿檢疫期的通知》決定對血液制品生產(chǎn)用原料血漿實施檢疫期。即采集并檢測合格的原料血漿放置90天后，經(jīng)對獻漿員的血漿樣本再次進行病毒檢測并合格后，方可將90天前采集合格的原料血漿投入生產(chǎn)。

    原料血漿90天的檢疫期，加上隨后的血液制品生產(chǎn)周期、批簽發(fā)周期等步驟，“從采血漿到最后投放到市場上，需要至少半年的時間?！眾涫ヮＵf。

    目前，除去在貴州獨山保留的1個漿站，華蘭生物還有12個，其中4個分布在廣西，1個在河南，7個在重慶。而其中重慶石柱漿站(原巴南漿站)目前仍在基建中。

    另外，“華蘭生物在重慶漿站的血漿暫時還用不上?！眾涫ヮＵf。

    華蘭生物公告顯示，由于公司全資子公司重慶有限公司尚未正式投產(chǎn)，除石柱漿站外，其余6家漿站采集的血漿除用于申報生產(chǎn)批件試生產(chǎn)使用外，其余血漿仍在儲存中。

    “華蘭生物重慶有限公司已經(jīng)取得白蛋白和靜丙的生產(chǎn)批件，正在向國家食品藥品監(jiān)督管理局申請GMP認(rèn)證，大概到明年3月份能夠通過GMP認(rèn)證，屆時便可以投入生產(chǎn)。”婁圣睿表示，“也就是說，華蘭生物現(xiàn)在只有6個漿站在使用。而由于華蘭生物重慶有限公司尚未取得凝血酶原復(fù)合物的生產(chǎn)批件，即使白蛋白和靜丙通過GMP認(rèn)證，也不能生產(chǎn)凝血酶原復(fù)合物?！毕啾榷?，上海萊士的漿站總量略少些?！吧虾ＨR士在廣西有6個漿站，在陜西和湖南各有1個，在海南有3個，”婁圣睿接著說，“但是海南這3個漿站正在建設(shè)或者剛剛建好，還沒有形成供漿能力?！?

    而上海新興的漿站數(shù)量更為有限，只有2個，分別在湖南懷化和江西余干?！拔覀儸F(xiàn)在缺少漿站，只有2個漿站，原料血漿少所以血液制品的產(chǎn)量也就少了。”江同無奈道。

    “血液制品包括凝血酶原復(fù)合物在內(nèi)的生產(chǎn)量與漿站的數(shù)量和采血漿的量均有關(guān)?！眾涫ヮ１硎荆跋褓F州的漿站采血漿的量就多一些，廣西的稍微少一些，其他省的更少?！?

    衛(wèi)生部《單采血漿站管理辦法》第七條規(guī)定，單采血漿站應(yīng)當(dāng)設(shè)置在縣(旗)及縣級市，不得與一般血站設(shè)置在同一縣級行政區(qū)域內(nèi)。

    言外之意，“有無償獻血的地方，是不能設(shè)定漿站進行有償獻漿(又稱商業(yè)獻漿)的?！眾涫ヮＵf。

    并且，“無償獻血與有償獻漿是不能夠互補的?！标P(guān)濤補充道。

    《中華人民共和國獻血法》規(guī)定，血站是采集、提供臨床用血的機構(gòu)，是不以營利為目的的公益性組織。

此外，無償獻血的血液必須用于臨床，不得買賣。血站、醫(yī)療機構(gòu)不得將無償獻血的血液出售給單采血漿站或者血液制品生產(chǎn)單位。
    市場缺口較大

    目前，從國家血友病病例信息管理中心統(tǒng)計的血友病患者數(shù)據(jù)來看，國內(nèi)血友病患者不到1萬人，“這只是很少的一部分，理論上血友病患者至少有6.5萬人?！睏钊食乇硎?，其中乙型血友病患者占15%~20%.

    “凝血酶原復(fù)合物的市場缺口還是比較大的。”江同的說法不無道理。

    “國內(nèi)乙型血友病患者的需求是被壓抑的，而主要問題是供給方面，更多的是費用問題?！眾涫ヮ１硎荆皩獾囊倚脱巡』颊叨?，凝血酶原復(fù)合物是日常用藥，1周用1~2支，起到預(yù)防的作用。而國內(nèi)是平時不用，出事了才用?！?

    “200IU的凝血酶原復(fù)合物，200多塊錢，一支只能用一次。而凝血酶原復(fù)合物的半衰期是24小時，24小時后，身體里的凝血酶原復(fù)合物含量就會衰減一半，48小時后就歸零了?！标P(guān)濤說。

    另外，“以前大家不怎么關(guān)注凝血酶原復(fù)合物這個產(chǎn)品，因為它對企業(yè)的產(chǎn)品利潤貢獻率比較小?！眾涫ヮ１硎尽?

    在不少血液制品生產(chǎn)企業(yè)看來，凝血酶原復(fù)合物是小產(chǎn)品，一方面是針對的人群相對較少，另一方面與血漿中的凝血酶原復(fù)合物含量較少有關(guān)。

    從血漿中可以提取多種物質(zhì)，比如白蛋白、免疫球蛋白、凝血酶原復(fù)合物等，提取時彼此之間不受影響。

    “2006~2007年，我們也經(jīng)歷過嚴(yán)重緊缺階段，當(dāng)時主要是八因子，情況比今天還要嚴(yán)重，凝血酶原復(fù)合物也受到影響?！边@也是關(guān)濤之所以在華蘭生物貴州漿站關(guān)停時便給予足夠重視的原因，他擔(dān)心舊事重演。

    八因子是甲型血友病患者的唯一用藥。當(dāng)時，國家食品藥品監(jiān)督管理局和衛(wèi)生部的幾個舉措讓關(guān)濤記憶猶新，快速審批，引進德國拜耳公司的基因重組八因子產(chǎn)品拜科奇便是其中一項，此外還允許在有能力的生產(chǎn)企業(yè)間調(diào)配冷沉淀。

    “八因子和九因子分為兩種，一種是血源性的，從血漿中提取的，另一種是生物制劑，也就是我們所說的基因重組的?！标P(guān)濤說，“這兩種的作用是一樣的，只是生產(chǎn)工藝截然不同。”而目前國內(nèi)生產(chǎn)的是從血漿中提取的八因子和凝血酶原復(fù)合物。

    雖然基因重組技術(shù)能夠緩解因血漿供應(yīng)不足而導(dǎo)致的八因子和凝血酶原復(fù)合物緊缺問題，“但是另一方面問題，基因重組的產(chǎn)品價格很高，以八因子為例，基因重組的價格是血源性的3倍?！标P(guān)濤感慨，“雖然這幾年國內(nèi)社保一直在高速推進，但是患者畢竟不是零支付，使用基因重組的產(chǎn)品，患者需要承受治療費用的壓力是非常大的?！?

    可想而知，如果引進國外基因重組的九因子，價格上將會是同樣的狀況。即使如此，在原料血漿供應(yīng)不能得到保證的情況下，這儼然成為血友病治療中心和乙型血友病患者的期望。

    “美國輝瑞制藥有限公司已經(jīng)完成基因重組九因子在國內(nèi)的臨床試驗，等待國家食品藥品監(jiān)督管理局審批。
”關(guān)濤說。
    “已經(jīng)有很多血液制品生產(chǎn)企業(yè)在申請凝血酶原復(fù)合物的生產(chǎn)，他們的進度都不一樣，其中更多的是在申請做臨床試驗階段，也有在申請生產(chǎn)批文的。”婁圣睿表示。

    然而，申請過程并非一蹴而就?！捌渌暾埳a(chǎn)凝血酶原復(fù)合物的血液制品企業(yè)通過審批后，距離生產(chǎn)、上市還需要一段時間。而且，如何保證凝血因子在生產(chǎn)過程中不失去活性還是有難度的?！苯f。