結(jié)核病新藥研發(fā)路漫漫2012年07月13日09:06中國(guó)醫(yī)藥報(bào)作者：編譯/伊遙 圖/董笑非

結(jié)核病新藥研發(fā)路漫漫

點(diǎn)擊此處查看全部新聞圖片

   雖然近年來結(jié)核病新藥和聯(lián)合用藥方案的開發(fā)取得了一些進(jìn)展，但是新藥仍然較少，而且在有效評(píng)估新藥以提高治療效果，縮短治療時(shí)間和解決耐藥性等方面仍舊面臨著許多挑戰(zhàn)。

    如今，肺結(jié)核（TB）仍然是一種死亡率很高的傳染性疾病。此外，多藥耐藥（MDR）結(jié)核病還在不斷傳播，已對(duì)全球結(jié)核病控制構(gòu)成了重大威脅。估計(jì)只有1%的多藥耐藥結(jié)核病患者接受了適當(dāng)?shù)乃幬镏委?，而且治療效果不佳，主要是由于服藥時(shí)間較短，以及臨床缺少療效優(yōu)和毒性小的結(jié)核病新藥。而且到目前為止，業(yè)內(nèi)還沒有完成一項(xiàng)多藥耐藥結(jié)核病新藥的隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)。結(jié)核病新藥和聯(lián)合用藥方案的開發(fā)目前仍面臨著許多尚未被滿足的需求。

    新藥研發(fā)加速前行

    在過去十年里，藥物敏感性結(jié)核病和多藥耐藥結(jié)核病的藥物不能滿足臨床需求，從而促進(jìn)了抗結(jié)核藥物發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和評(píng)價(jià)的加速。縮短治療時(shí)間和減少藥物耐藥性的新藥開發(fā)更是如此，不過這一領(lǐng)域依舊薄弱。目前，10種新型的或改變用途的抗結(jié)核藥物正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)（包括兩種已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)），在擴(kuò)展適應(yīng)證的藥物中，加替沙星或莫西沙星與乙胺丁醇或異煙肼相比，在治療藥物敏感性結(jié)核病方面可以從標(biāo)準(zhǔn)治療的6個(gè)月周期縮短至4個(gè)月，試驗(yàn)結(jié)果預(yù)計(jì)在2013~2014年公布。另一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)是在治療的繼續(xù)期每周兩次使用利福噴汀和莫西沙星，以縮短治療的進(jìn)展；一項(xiàng)Ⅱb期研究正在評(píng)估高劑量利福噴汀替代利福平作為一線標(biāo)準(zhǔn)藥物的可行性。

    兩種新藥——靶向作用于腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）的bedaquiline（TMC-207）和可引起細(xì)胞內(nèi)釋放致命活性氮的硝基咪唑類衍生物delamanid（OPC-67683）已進(jìn)入針對(duì)新診斷為多藥耐藥結(jié)核病患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)的其他化合物包括：硝基咪唑衍生物PA-824；適應(yīng)證有所改變的惡唑烷酮利奈唑（其對(duì)廣泛耐藥結(jié)核病都進(jìn)行了試驗(yàn)）；新型利奈唑胺類似物PNU-100480和AZD5847；與乙胺丁醇有關(guān)的SQ109。

    藥物評(píng)價(jià)面臨挑戰(zhàn)

    短期內(nèi)藥物評(píng)價(jià)面臨如下挑戰(zhàn)：

    首先，挑戰(zhàn)來自于對(duì)新型抗結(jié)核病藥物的嚴(yán)重或罕見毒性反應(yīng)進(jìn)行的安全性評(píng)價(jià)。雖然bedaquiline和硝基咪唑類藥物看起來似乎非常具有希望，到目前為止，其小量持續(xù)服用的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)還很罕見，但如果更廣泛的服用則可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重毒性反應(yīng)。當(dāng)前，需要開發(fā)更多的新候選藥物以縮短藥物敏感性結(jié)核病和耐藥結(jié)核病的用藥時(shí)間，提高其安全性。抗結(jié)核病藥物聯(lián)合應(yīng)用（例如，bedaquiline和莫西沙星聯(lián)用）可能導(dǎo)致心臟毒性增加，需要仔細(xì)進(jìn)行研究；利福霉素藥物與bedaquiline的相互作用，可能會(huì)限制其聯(lián)合用藥的數(shù)量；新型惡唑烷酮類藥物看似不錯(cuò)，但缺乏改善耐藥性的證據(jù)。另外，對(duì)新藥上市后的長(zhǎng)期隨訪是必不可少的，對(duì)半衰期很長(zhǎng)和組織濃度延長(zhǎng)的藥物更是如此。

    其次，bedaquiline與吡嗪酰胺使用結(jié)果顯示，14天的早期殺菌活性試驗(yàn)并不一定能夠提供其療效的證據(jù)。因此，其并不能作為確定藥物療效和劑量的依據(jù)。某些藥物對(duì)快速?gòu)?fù)制型細(xì)菌具有早期殺菌活性，而對(duì)緩慢復(fù)制型或非復(fù)制型細(xì)菌的殺菌活性很有限。隨著時(shí)間的推移，在相對(duì)活性研究中，量化和比較聯(lián)合用藥需要優(yōu)化統(tǒng)計(jì)方法。按照目前的設(shè)計(jì)，還沒有任何早期階段的試驗(yàn)可提供長(zhǎng)期治療的預(yù)測(cè)性結(jié)果。

    未來研發(fā)困難重重

    未來，結(jié)核病藥物研發(fā)還有諸多困難。

    首先，雖然有幾家公司已經(jīng)致力于開發(fā)回報(bào)很少或根本沒有回報(bào)的新型抗結(jié)核病藥物，但有些新藥還沒有獲得獨(dú)立評(píng)估的地位，這可能會(huì)阻礙藥物組合試驗(yàn)的步伐。所以，有關(guān)部門對(duì)需要進(jìn)行藥物評(píng)估的公司提供更廣泛的支持是非常必要的。

    其次，在藥物開發(fā)活動(dòng)不斷增加和資源有限的情況下，協(xié)調(diào)實(shí)驗(yàn)室藥敏試驗(yàn)、協(xié)調(diào)方法學(xué)和數(shù)據(jù)庫(kù)的活動(dòng)是藥物開發(fā)成功的關(guān)鍵和保障。共識(shí)的數(shù)據(jù)庫(kù)需要提供實(shí)驗(yàn)室藥敏試驗(yàn)和以突變的基因組數(shù)據(jù)、表型/培養(yǎng)為基礎(chǔ)的測(cè)試，以及最低抑菌濃度與臨床相關(guān)的結(jié)果。另外，

    更需注意的是，對(duì)預(yù)防耐藥性的藥物組合的臨床前試驗(yàn)必須非常成熟，而實(shí)際上目前標(biāo)準(zhǔn)的而且合適的小鼠模型還十分缺乏。

    第三，需要更深入地對(duì)非復(fù)制型結(jié)核分枝桿菌的基本生物學(xué)進(jìn)行研究。非復(fù)制型結(jié)核分枝桿菌的持久性和再激活可延長(zhǎng)已有方案的治療時(shí)間，因此需要開發(fā)更具靶向性的藥物。在巨噬細(xì)胞中抗生素的耐藥性和細(xì)菌生存的機(jī)制仍有待于確定，而且需要開發(fā)出對(duì)其抑制的方法。對(duì)于舊的和新的藥物（如吸入劑型、納米劑型和更有效的藥物）的新給藥途徑（可以針對(duì)不同的細(xì)菌亞群）也迫切需要進(jìn)行研究。事實(shí)上，人們現(xiàn)在仍然不知道利福霉素和喹諾酮類藥物的最佳劑量。

    第四，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的新方法和實(shí)施國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)是必不可少的。在一般情況下，結(jié)核病藥物試驗(yàn)是非常昂貴和漫長(zhǎng)的，主要是因?yàn)橥瓿芍委熀蟊O(jiān)測(cè)結(jié)核病復(fù)發(fā)和長(zhǎng)期毒性的隨訪時(shí)間較長(zhǎng)。研究需要多個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)以評(píng)估藥物不同時(shí)間點(diǎn)療效的變化，也增加了試驗(yàn)的復(fù)雜性和成本。

    此外，目前推薦的結(jié)核病治療方案對(duì)藥物敏感性結(jié)核病雖然已經(jīng)具有非常高的成功率，但需要對(duì)完成治療的大量患者進(jìn)行至少12個(gè)月的隨訪研究。這就是目前的試驗(yàn)如REMox(一項(xiàng)三組Ⅲ期研究：莫西沙星替代目前的一線標(biāo)準(zhǔn)結(jié)核病治療藥物乙胺丁醇和異煙肼。莫西沙星組可使治療時(shí)間縮短至4個(gè)月，而標(biāo)準(zhǔn)治療組可縮短至6個(gè)月)步伐緩慢，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)的原因。該項(xiàng)試驗(yàn)現(xiàn)在已進(jìn)入到第6個(gè)年頭，剛剛完成患者招募，對(duì)細(xì)菌治療失敗或復(fù)發(fā)患者的治療結(jié)果將在兩年后公布。

    研究注重協(xié)調(diào)合作

    減少患者數(shù)量的替代臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)可以尋找出正在開發(fā)藥物的最短、最有效和最安全的治療方案。目前出現(xiàn)了一個(gè)比較新的概念——自適應(yīng)多組多階段（MAMS）臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，已成功地用于癌癥藥物研究中。該設(shè)計(jì)目前正在處于討論中，未來也可能會(huì)應(yīng)用于結(jié)核病藥物開發(fā)領(lǐng)域。

    最后，還需要尋找新的和可靠的結(jié)核病特異性標(biāo)志物來預(yù)測(cè)疾病復(fù)發(fā)、藥物殺菌活性和治療的反應(yīng)，以便對(duì)特定組合中的新藥物進(jìn)行測(cè)試。生物標(biāo)志物可以對(duì)早期治療反應(yīng)進(jìn)行可靠的和實(shí)時(shí)的評(píng)估，這對(duì)于MAMS臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)尤為必要，因?yàn)橐耘囵B(yǎng)為基礎(chǔ)的反應(yīng)測(cè)試至少需要等待3周，將會(huì)大大限制自適應(yīng)設(shè)計(jì)的效率。

    盡管在抗結(jié)核藥物的開發(fā)和評(píng)估中已經(jīng)取得了一些顯著的進(jìn)步，隨著耐藥型肺結(jié)核各種亞型的出現(xiàn)，以及結(jié)核病和艾滋病病毒流行的聚集，未來結(jié)核病新藥的開發(fā)還面臨著巨大挑戰(zhàn)。對(duì)于新復(fù)方藥物需要更有效地評(píng)價(jià)其安全性、有效性，縮短治療時(shí)間。而新的生物標(biāo)志物，應(yīng)具備提高采用自適應(yīng)設(shè)計(jì)的Ⅱ期和Ⅲ期試驗(yàn)效率的特點(diǎn)。藥物開發(fā)者、研究基金、各國(guó)政府和決策者之間的協(xié)調(diào)和合作將會(huì)變得越來越重要。在目前全球經(jīng)濟(jì)衰退的時(shí)期，結(jié)核病患病率高而經(jīng)濟(jì)又在快速增長(zhǎng)的國(guó)家（如中國(guó)和印度）正在成為結(jié)核病藥物市場(chǎng)的主導(dǎo)者。