仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作有了新進(jìn)展。近日，酒石酸美托洛爾片、鹽酸氨溴索片和鹽酸特拉唑嗪片三個(gè)擬評(píng)價(jià)品種的評(píng)價(jià)方法，以及《普通口服固體制劑溶出曲線測(cè)定與比較指導(dǎo)原則》、《口服固體制劑參比制劑確立原則》兩個(gè)技術(shù)指導(dǎo)原則草案公布并征求意見(jiàn)。

“目前公布的擬評(píng)價(jià)品種均為極快速釋放產(chǎn)品，現(xiàn)有產(chǎn)品的多條溶出曲線即便不一致，只要稍作處方調(diào)整或工藝修改便可實(shí)現(xiàn)一致。”采訪中，國(guó)內(nèi)一位長(zhǎng)期關(guān)注仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作的藥學(xué)專家稱，他最關(guān)注難溶性藥物制劑、腸溶制劑、緩控釋制劑、pH值依賴型制劑等五大類制劑，這些制劑難度大，最需重視。若要提高制劑質(zhì)量，相關(guān)企業(yè)對(duì)決定制劑品質(zhì)的各要素都要進(jìn)行深入研究。針對(duì)有難度的品種，建議欲保住文號(hào)的企業(yè)提前進(jìn)行“二次開(kāi)發(fā)”。

配套政策多點(diǎn)好

記者采訪了解到，產(chǎn)業(yè)界對(duì)上述指導(dǎo)原則的細(xì)化條款及后續(xù)參比制劑的確定尤為關(guān)注。企業(yè)也在積極開(kāi)展仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作，有的還主動(dòng)爭(zhēng)當(dāng)參比制劑。有意愿提供參比制劑的企業(yè)向中檢院申請(qǐng)，也是此次征求意見(jiàn)稿中所提及的。不過(guò)，也有企業(yè)人士對(duì)參比制劑的選拔該如何權(quán)衡取舍表示憂慮。

上述專家認(rèn)為，目前確立參比制劑采用的是申報(bào)選拔制，這應(yīng)是管理部門(mén)充分考慮到我國(guó)制藥業(yè)目前的特殊性和復(fù)雜性而采取的做法，與國(guó)際慣例相比，這屬新生事物，需群策群力。

不過(guò)，他也提醒，申報(bào)參比制劑是一把雙刃劍：被選為參比制劑，其后獲得的利益不言而喻，畢竟這與市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)博弈息息相關(guān)。同時(shí)它也會(huì)成為關(guān)注焦點(diǎn)，同類競(jìng)爭(zhēng)廠家會(huì)不斷購(gòu)買(mǎi)參比制劑上市品，檢測(cè)其關(guān)鍵性指標(biāo)來(lái)做對(duì)比分析，若自身品質(zhì)不過(guò)硬，就會(huì)被舉報(bào)，直至被撤下、替換，那就很尷尬了。由此，建議還應(yīng)制訂參比制劑品質(zhì)監(jiān)督制度與替換制度等相關(guān)法規(guī)，這也需要企業(yè)理性應(yīng)對(duì)。

另從企業(yè)反饋的信息來(lái)看，這位專家認(rèn)為，有以下主要方面的政策亟待配套出臺(tái)：一是盡快明確仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)要求企業(yè)進(jìn)行“二次開(kāi)發(fā)”的程度，是按一般仿制藥研發(fā)申報(bào)要求還是可適當(dāng)折中。二是與參比制劑溶出曲線不一致的產(chǎn)品，需明確給企業(yè)多長(zhǎng)時(shí)間進(jìn)行“二次開(kāi)發(fā)”，是一致性評(píng)價(jià)的門(mén)一直開(kāi)著，還是多長(zhǎng)時(shí)間后關(guān)閉？而該時(shí)限與上述技術(shù)要求緊密相關(guān)。三是評(píng)價(jià)過(guò)程中會(huì)有大量補(bǔ)充申請(qǐng)，因企業(yè)的制劑研究需完善修正，甚至推倒重來(lái)，該補(bǔ)充申請(qǐng)如何保證及時(shí)完成審評(píng)？目前，藥審中心還有大量待審品種在排隊(duì)等候。四是使用到的一些必不可少的進(jìn)口輔料，可能目前還不具備進(jìn)口注冊(cè)證，是否能使用？所有這些，都需盡快出臺(tái)相應(yīng)的具體規(guī)定予以配套，讓企業(yè)有的放矢地開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)研究。

上述建議引發(fā)了輔仁藥業(yè)集團(tuán)副總裁許強(qiáng)的共鳴。他介紹，公司涉及固體制劑的一致性評(píng)價(jià)項(xiàng)目就有80多個(gè)。目前評(píng)價(jià)工作才剛起步，多處于全面研發(fā)階段。“現(xiàn)在最苦惱的是，按補(bǔ)充申請(qǐng)走的話，會(huì)耗掉很多資源和時(shí)間。”許強(qiáng)建議，應(yīng)為此設(shè)立綠色通道。

基礎(chǔ)研究不能少

目前有制劑企業(yè)完成了相關(guān)品種的研究，已提交補(bǔ)充申請(qǐng)。首批其余13個(gè)品種的評(píng)價(jià)方法還將陸續(xù)公布并逐步推開(kāi)，除簡(jiǎn)單品種外，藥企也為相關(guān)研究犯愁。

我國(guó)批準(zhǔn)上市的藥品有1.6萬(wàn)種，大多為仿制藥，這些年，有關(guān)部門(mén)對(duì)許多品種進(jìn)行了評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)不少已上市制劑的體外多條溶出曲線與原研制劑相差較大。許強(qiáng)坦言，作為國(guó)內(nèi)大型基藥生產(chǎn)基地，公司篩選出來(lái)做評(píng)價(jià)工作的品種依據(jù)是目前公司研發(fā)力量充足、單品銷(xiāo)量大、聚焦在腸溶制劑、緩控釋制劑和難溶性藥物等領(lǐng)域。“當(dāng)前的主要困難是國(guó)內(nèi)研發(fā)實(shí)力和原研藥差距太大，尤其是原輔料的特性研究，國(guó)產(chǎn)原料批間差異大，重現(xiàn)性不好，即便是同一處方工藝，不同批號(hào)的原輔料最后呈現(xiàn)出來(lái)的曲線也不盡相同，而用國(guó)外原輔料成本又高。”

記者了解到，沈陽(yáng)奧吉娜藥業(yè)的國(guó)內(nèi)首仿100mg阿司匹林腸溶片，試驗(yàn)證明與原研藥拜阿司匹林也具有生物等效性。但該公司董事長(zhǎng)魏國(guó)平表示，“總體來(lái)看，我國(guó)制藥工程師的理論和實(shí)踐動(dòng)手能力還有待提高。”

制藥業(yè)的高科技在藥劑，在工業(yè)藥劑學(xué)。采訪中，前述專家建議，制劑企業(yè)必須對(duì)決定制劑品質(zhì)的原輔料特性、制劑工藝、生產(chǎn)設(shè)備、人員技術(shù)水平等要素進(jìn)行深入研究。只有將這些要素的特性參數(shù)探明，并確定工業(yè)化生產(chǎn)的工藝參數(shù)波動(dòng)范圍，才能確保做出的制劑溶出曲線與原研制劑一致，保證自身產(chǎn)品批內(nèi)與批間的品質(zhì)均一恒定。而這些要素能否控制得準(zhǔn)確和正確，很大程度上可通過(guò)體外多條溶出曲線敏銳地、敏感地表達(dá)出來(lái)。

據(jù)悉，目前拉唑類腸溶制劑等品種的研究還比較弱。深圳某不愿具名的藥企高管告訴記者，除對(duì)工藝進(jìn)行研究，更重要的是確定供應(yīng)商，并親自做好供應(yīng)商的審計(jì)工作。“企業(yè)的精力現(xiàn)在放在應(yīng)對(duì)不同原輔料導(dǎo)致的批件差異上，還沒(méi)放在處方工藝上。”他建議，對(duì)原料藥要嚴(yán)格實(shí)施工藝核查，輔料最急迫的就是要建立規(guī)范性認(rèn)證，這是產(chǎn)業(yè)鏈上的問(wèn)題。同時(shí)還須政策層面協(xié)同推進(jìn)，在招標(biāo)采購(gòu)、定價(jià)和醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)方面出臺(tái)鼓勵(lì)措施，引導(dǎo)企業(yè)主動(dòng)提升質(zhì)量。