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今天禮來(lái)宣布將以1.5億美元首付、2.5億里程金收購(gòu)Nektar的IL-2衍生物NKTR358。NKTR358四個(gè)月前進(jìn)入多發(fā)性硬皮癥一期臨床，禮來(lái)將承擔(dān)75%的二期臨床開(kāi)發(fā)費(fèi)用，而Nektar將在不同適應(yīng)癥有參與三期臨床開(kāi)發(fā)權(quán)力。Nektar最近與武田、施貴寶等多家大藥廠有戰(zhàn)略合作，而禮來(lái)以前不怎么參與這樣的早期合作。

藥源解析

Nektar號(hào)稱NKTR358是首創(chuàng)藥物，可能有廣譜免疫抑制活性，在多種常見(jiàn)免疫疾病可能有效。根據(jù)其網(wǎng)站公布信息，NKTR358是一個(gè)IL-2與高聚物偶聯(lián)的藥物，序列和藥理作用與已經(jīng)上市25年的IL2一樣。IL-2半衰期只有1-2個(gè)小時(shí)，而NKTR358每月只需注射1-2次，所以半衰期顯著延長(zhǎng)。從這個(gè)意義上看NKTR358應(yīng)該算個(gè)me-better藥物。 但上市的IL-2劑量很高，用于腎癌治療。而NKTR358劑量只有IL-2的5%不到，準(zhǔn)備用于自身免疫疾病，機(jī)理也略有不同，從這個(gè)意義上講NKTR358確實(shí)可以算是首創(chuàng)（first-in-class）。

與其它免疫疾病藥物不同，NKTR358不是抑制所有免疫應(yīng)答細(xì)胞，而是選擇性抑制Treg（免疫異質(zhì)性T細(xì)胞）。自身免疫應(yīng)答T-細(xì)胞在釋放到系統(tǒng)前基本都被篩除，但也會(huì)有一些漏網(wǎng)分子。Treg負(fù)責(zé)控制這些漏網(wǎng)T細(xì)胞的活性，避免自身免疫疾病。Treg在動(dòng)物基因敲除、人體試驗(yàn)顯示對(duì)控制自身免疫非常重要，所以選擇性激活Treg是治療自身免疫疾病一個(gè)不錯(cuò)的思路。

IL-2是最早上市的免疫療法，在腎癌和惡黑產(chǎn)生15%應(yīng)答，完全應(yīng)答、部分應(yīng)答各一半。但是這個(gè)適應(yīng)癥IL-2劑量很高，副作用很大。IL-2是T細(xì)胞生長(zhǎng)因子，能夠促進(jìn)T細(xì)胞繁殖，所以1993年IL-2敲出動(dòng)物顯示嚴(yán)重自身免疫疾病令很多人頗為意外。原來(lái)Treg表達(dá)IL-2受體多于其它T細(xì)胞，所以失去Il-2后雖然其它T細(xì)胞增殖下降但抑制性Treg損失更大?，F(xiàn)在已有不少臨床前和少數(shù)臨床試驗(yàn)顯示低劑量IL-2確實(shí)抑制自身免疫應(yīng)答。

今年4月禮來(lái)和Incyte的JAK1/JAK2雙抑制劑baricitinib的上市申請(qǐng)被FDA拒絕，因?yàn)閯┝亢桶踩詳?shù)據(jù)不夠完整，令禮來(lái)產(chǎn)品線受到一定沖擊。但Baricitinib在三期臨床療效不錯(cuò)，并已經(jīng)在歐盟上市，所以最后在美國(guó)上市應(yīng)該沒(méi)有問(wèn)題。禮來(lái)最近重磅藥物產(chǎn)出有限，被指責(zé)微量創(chuàng)新。所以現(xiàn)在需要一些全新思路藥物補(bǔ)充產(chǎn)品線，如10億收購(gòu)5HT1F受體激動(dòng)劑Lasmiditan、18億參與輝瑞tanezumab開(kāi)發(fā)等。自身免疫疾病競(jìng)爭(zhēng)激烈，除了療效/安全性要有特色，使用方便性也可能會(huì)是重要性質(zhì)。NKTR358可以患者自己注射，劑量和給藥頻率均低于IL-2,安全性也好于IL-2。所以雖然IL-2已經(jīng)上市25年，但估計(jì)與NKTR358在自身免疫疾病競(jìng)爭(zhēng)阻力比較大。