中國(guó)虎網(wǎng) 2017/9/1 0:00:00 來(lái)源:
未知
昨天，醫(yī)藥人的朋友圈被一條重磅新聞刷屏：諾華（Novartis）公司突破性CAR-T細(xì)胞療法Kymriah（tisagenlecleucel，曾用名CTL019）獲得FDA批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥是急性淋巴性白血病（ALL）的25歲以下患者。該藥物自研發(fā)以來(lái)就得到業(yè)界廣泛關(guān)注，最終也如愿成為人類歷史上的首款CAR-T細(xì)胞療法。
預(yù)計(jì)在未來(lái)幾個(gè)月內(nèi)，諾華針對(duì)白血病的細(xì)胞療法將為一大批癌癥患者的治療打開大門。細(xì)胞療法是通過生物工程技術(shù)對(duì)患者體內(nèi)的數(shù)百萬(wàn)個(gè)免疫細(xì)胞進(jìn)行改造，讓它們成為對(duì)付癌細(xì)胞的“殺手”。由于這種治療方式利用的是活的人體細(xì)胞，因此細(xì)胞療法也被稱為“活體藥物（living drug）”。諾華這款產(chǎn)品的獲批代表細(xì)胞療法在血液癌癥中已經(jīng)取得了重要突破，下一個(gè)重要的研發(fā)目標(biāo)是將細(xì)胞療法適用于其他類型的癌癥，尤其是實(shí)體腫瘤，包括乳腺癌，前列腺癌，卵巢癌，肺癌和胰腺癌。
距離這一目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)至少還需要5年時(shí)間，不過，細(xì)胞治療研究在許多方面都取得了快速發(fā)展，使我們看到了希望的曙光。目前，全球的許多公司和大學(xué)都正在開發(fā)細(xì)胞療法，研究熱點(diǎn)集中在實(shí)體瘤的細(xì)胞治療；細(xì)胞療法與其他藥物聯(lián)合用藥；針對(duì)早期患者進(jìn)行細(xì)胞治療；以及研制不依賴患者體內(nèi)的免疫細(xì)胞的通用型細(xì)胞療法。
尋求突破：靶向?qū)嶓w瘤
雖然諾華的這款白血病T細(xì)胞療法得到FDA首肯，但它目前只適用于一類小眾的重癥血液癌癥患者——3至25歲的B細(xì)胞急性淋巴性白血病復(fù)發(fā)或不符合標(biāo)準(zhǔn)治療的患者——在美國(guó)每年只有幾百例。這類患者的通常的生存率很低，但在臨床試驗(yàn)中，單次T細(xì)胞治療使他們得到了長(zhǎng)時(shí)間的緩解，甚至有些患者還實(shí)現(xiàn)了完全治愈。
目前細(xì)胞療法能對(duì)付的癌癥類型只限于血液癌癥，如白血病和淋巴瘤，而不是更廣泛的實(shí)體瘤（乳腺、肺等器官的癌癥）。按照美國(guó)每年新發(fā)170萬(wàn)例癌癥病例估計(jì)，其中有望最先從新型細(xì)胞療法中獲益的血液癌患者大約只有8萬(wàn)。
但是眾所周知，實(shí)體腫瘤會(huì)造成更多的死亡。賓夕法尼亞大學(xué)（University of Pennsylvania）科學(xué)家就在研究細(xì)胞治療在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma ）中的作用。這正是美國(guó)國(guó)會(huì)參議員約翰·麥凱恩（John McCain）最近剛確診的一種惡性腦腫瘤。目前只能通過手術(shù)和放化療治療，生存期通常只有12-15個(gè)月。研究人員正在進(jìn)行膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的免疫療法研究，希望能改善患者生存質(zhì)量。在賓夕法尼亞大學(xué)最新公布的這項(xiàng)研究結(jié)果顯示，在接受細(xì)胞治療的前10名膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中，有1名患者活了18個(gè)月以上，達(dá)到“疾病穩(wěn)定”；另外2名患者出現(xiàn)了進(jìn)展，其余患者不幸死亡。
誠(chéng)然，細(xì)胞療法對(duì)實(shí)體腫瘤的研究暫時(shí)沒有看到很好的療效。因?yàn)?#8220;實(shí)體瘤類似于堅(jiān)固的堡壘，它們不想讓T細(xì)胞進(jìn)入。我們需要找到組合方法，CAR-T加上別的東西。在找到這種別的東西之前，我們不會(huì)看到細(xì)胞療法在實(shí)體瘤中有（跟血液腫瘤）同樣的效果。”費(fèi)城兒童醫(yī)院（Children’s Hospital of Philadelphia）的CAR-T療法專家Stephan Grupp博士說道。
因此，全球有很多研究中心正在加緊尋找對(duì)抗間皮瘤和卵巢癌，乳腺癌，前列腺癌，胰腺癌和肺癌的細(xì)胞療法。諾華計(jì)劃在今年將這款已獲批的細(xì)胞療法申請(qǐng)用在復(fù)發(fā)或耐藥的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）的成年患者。諾華還在研究幾種其他具有不同的遺傳調(diào)節(jié)機(jī)制的T細(xì)胞,用于治療慢性淋巴細(xì)胞性白血?。–LL），多發(fā)性骨髓瘤（MM）以及膠質(zhì)細(xì)胞瘤。此外，Kite Pharma也已向FDA申請(qǐng)了淋巴瘤（lymphoma ）的T細(xì)胞治療的上市許可。
改進(jìn)療效：聚焦組合療法和早期患者
科學(xué)家正在研究如何使現(xiàn)有的細(xì)胞療法在血液癌癥中更有效。例如在淋巴瘤患者中使用T細(xì)胞與藥物ibrutinib一起給藥，組合似乎比單獨(dú)使用任一種藥物的治療效果更好。還有將T細(xì)胞治療與檢查點(diǎn)抑制劑（一種免疫治療藥物）相結(jié)合，有助于釋放T細(xì)胞的殺傷力。
識(shí)別其他靶標(biāo)是另一個(gè)方向。諾華這款產(chǎn)品中的T細(xì)胞以及其它公司最早開發(fā)的T細(xì)胞都是結(jié)合癌細(xì)胞表面上一種稱為CD19的蛋白質(zhì)，這是許多白血病和淋巴瘤的特征靶點(diǎn)。但是有時(shí)白細(xì)胞缺乏CD19標(biāo)志物，就會(huì)逃避治療或引起癌癥復(fù)發(fā)。所以目前另一個(gè)重要的研究目標(biāo)是攻擊同一病人的兩個(gè)細(xì)胞靶點(diǎn)。
另一個(gè)令人鼓舞的方向是研究T細(xì)胞療法用于癌癥早期階段而不是晚期（諾華這款細(xì)胞治療針對(duì)晚期白血病）。未來(lái)6個(gè)月內(nèi)，有望開展化療無(wú)效的早期兒童癌癥患者的細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)。而接下來(lái)的1年左右，針對(duì)早期急性骨髓性白血?。ˋML）的兒童和成年人的研究也將開展，AML是一種更為兇險(xiǎn)的血液癌癥。這是試圖改進(jìn)細(xì)胞療法的另一大進(jìn)步。早期的細(xì)胞治療可能會(huì)避免骨髓移植，這是患者的最后一種選擇。
減少等待：個(gè)體化療法到通用型產(chǎn)品
諾華的這款細(xì)胞療法屬于“個(gè)體化療法”，每次治療都必須為每個(gè)人單獨(dú)定制細(xì)胞生產(chǎn)過程。因此另一種解決患者等待時(shí)間的辦法是研究“通用型”細(xì)胞治療產(chǎn)品。德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心（University of Texas MD Anderson Cancer Center）的研究人員正在研究一種完全不同的工程細(xì)胞方法，他們希望發(fā)明一種“現(xiàn)成”的治療方法，不需要為每個(gè)患者定制，這樣價(jià)格就可以降低，治療時(shí)間也會(huì)減少。
MD安德森癌癥中心研究的不是T細(xì)胞，而是另一種免疫細(xì)胞——自然殺傷細(xì)胞（natural killer cells，NK），NK細(xì)胞具有強(qiáng)大的殺傷能力。研究人員不是從患者中提取細(xì)胞，而是從剛剛分娩的婦女的臍帶血中提取NK細(xì)胞。一個(gè)人的T細(xì)胞輸給另一個(gè)人，就會(huì)產(chǎn)生一種叫做移植物抗宿主?。℅VHD）的輸血并發(fā)癥，這可能是致命的。而NK細(xì)胞則不會(huì)引起這種致命的反應(yīng)，因此使用新生兒臍帶血的細(xì)胞來(lái)治療患者是安全的。
▲天然免疫（左）和獲得性免疫（右）系統(tǒng)的細(xì)胞類型，它們可用于開發(fā)潛在的細(xì)胞免疫療法（圖片來(lái)源：參考資料[2]）
通過基因工程改造，研究人員把NK細(xì)胞設(shè)計(jì)成為能夠靶向CD19分子，并且通過釋放一種物質(zhì)保持NK細(xì)胞激活和延長(zhǎng)它們停留在體內(nèi)的時(shí)間。NK細(xì)胞還設(shè)有一個(gè)“關(guān)閉”開關(guān)（一個(gè)基因），如果細(xì)胞療法引發(fā)不能控制的危險(xiǎn)副作用，研究人員會(huì)使用某種藥物關(guān)閉NK細(xì)胞的功能。
這項(xiàng)研究在小鼠體內(nèi)進(jìn)行的研究取得了積極結(jié)果，目前正在針對(duì)復(fù)發(fā)或耐藥的慢性淋巴性白血?。–LL），急性淋巴性白血病(ALL)或非霍奇金淋巴瘤(NHL)的成人進(jìn)行臨床試驗(yàn)。第1名患者已經(jīng)接受治療。據(jù)介紹，一個(gè)單位的臍帶血能產(chǎn)生治療5名患者的細(xì)胞，而在兩周內(nèi)，自然殺傷細(xì)胞可以擴(kuò)增500倍，達(dá)到十億個(gè)細(xì)胞。研究人員說：“我們計(jì)劃制造出通用型的細(xì)胞產(chǎn)品，它們可以第一時(shí)間注入患者。我們也在努力優(yōu)化冷凍過程，使產(chǎn)品冷凍保留，以備不時(shí)之需，可以隨時(shí)取用。”
新時(shí)代
首款細(xì)胞療法已經(jīng)上市，雖然它還不夠完美，但是在綜合療效和風(fēng)險(xiǎn)方面，無(wú)疑給患者帶來(lái)新的選擇和希望。它意味著癌癥治療的下一個(gè)篇章已經(jīng)開啟。接下來(lái)，無(wú)數(shù)科學(xué)家們繼續(xù)砥礪前行。“如果細(xì)胞療法可以對(duì)實(shí)體腫瘤有效，那么對(duì)整個(gè)癌癥治療領(lǐng)域而言將是一種徹底變革。”Stephan Grupp博士補(bǔ)充道。
我們期待變革，也將創(chuàng)造變革。