新藥研發(fā)不易，一個藥物研發(fā)失敗即便對于跨國大藥企也算是重創(chuàng)，對于小型藥企而言更是巨大風(fēng)險。與其擁有一條豪華pipeline卻掙扎多年沒有推出一款上市藥物，不如集中資源于一個藥物的開發(fā)。當(dāng)然，這需要一個能找準(zhǔn)藥物開發(fā)藥物定位的團(tuán)隊。

Exelixis ——無數(shù)失望后的不放棄

Exelixis創(chuàng)立于1994年，總部位于美國加州舊金山，全職雇員85人。創(chuàng)立初始主營業(yè)務(wù)是生物靶點的探索，但到2000年轉(zhuǎn)型為藥物開發(fā)，2002年決定集中資源進(jìn)行癌癥小分子療法研究、開發(fā)和商業(yè)化。目前主要開發(fā)產(chǎn)品是cabozantinib。

Exelixis在2008年時與BMS合作開發(fā)三個藥，其中XL-184（Cabozantinib） ，XL-281在還沒等到進(jìn)一步臨床結(jié)果，BMS就在2010和2011年就把開發(fā)權(quán)利歸還給了Exelixis，XL-139 （hedgehog通路抑制劑）的進(jìn)展也十分緩慢。Cabozantinib重新回歸后 公司決定全力以赴開發(fā)這個產(chǎn)品。

2012年Cabozantinib終于獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療不可手術(shù)切除的惡性局部晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌(MTC)。MTC每年新發(fā)病患者只有幾百人，因此cabozantinib的銷售額顯得十分慘淡，在cabozantinib的巨大研發(fā)成本面前顯然是杯水車薪。Exelixis授權(quán)羅氏開發(fā)的cobimetinib在2015年被FDA批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，但營收仍無起色。

Cabozantinib屬于多靶點酪氨酸激酶抑制劑，靶點包括VEGFR2，c-Met、 Ret、 Kit、Flt-1/3/4和AXL，對VEGFR抑制活性是其他靶點的幾乎100倍，對促進(jìn)腎細(xì)胞癌惡化的血管生成因子受體強(qiáng)烈抑制，并且還堵住轉(zhuǎn)移性相關(guān)的Met通路。Cabozantinib擴(kuò)展適應(yīng)癥的前列腺癌III期失敗、 非小細(xì)胞肺癌還未顯示效果，然而2016年被FDA批準(zhǔn)二線治療腎細(xì)胞癌幫助Exelixis扭轉(zhuǎn)了尷尬局面。目前Exelixis正在基于CABOSUN試驗結(jié)果提交Cabozantinib一線治療中低危晚期腎細(xì)胞癌的補(bǔ)充申請。

Cabozantinib作為腎細(xì)胞癌二線和三線用藥的市場份額逐步提升

2016年Cabozantinib的銷售額為1.35億美元，相比2015年增長296%。全球腎細(xì)胞癌市場預(yù)計在2021年將達(dá)到43億美元，若Cabozantinib可以擴(kuò)大到腎細(xì)胞的一線用藥，將能引領(lǐng)Exelixis走向新高峰。晚期肝細(xì)胞癌二線治療的III期試驗?zāi)甑坠?希望也能在肝細(xì)胞癌分一杯羹。

Cabozantinib臨床開發(fā)計劃

Clovis Oncology ——頂住造假風(fēng)波后的重生

Clovis Oncology由Pharmion Corporation公司（2008年被新基29億美元收購）前高管在2009年4月創(chuàng)立，總部位于美國科羅拉多州博爾德市，全職雇員136人，主要從事新型抗癌藥的收購、研發(fā)和商業(yè)化運營。目前的主要開發(fā)產(chǎn)品是rucaparib（PARP抑制劑）。

除此之外，Clovis oncology管線中原本還有兩個產(chǎn)品：

1) Rociletinib（CO-1686），口服靶向EGFR T790M突變的套氨酸酶抑制劑，在與阿斯利康A(chǔ)ZD9291競爭的時候股票一度超過100美元，因為III期臨床數(shù)據(jù)被FDA質(zhì)疑要求提供更多證據(jù)，當(dāng)天Clovis股票暴跌70%，最終不得不在2016Q1宣布放棄開發(fā)CO-1686并裁員35%。

2）Lucitanib，最初由南京愛德程研發(fā)的FGFRs/VEGFRs抑制劑。愛德程2008年將其中國以外的開發(fā)權(quán)利賣給了EOS，中國地區(qū)商業(yè)權(quán)利保留給中科院上海藥物研究所。而法國Servier買斷了中美日中以外地區(qū)的全球許可。Clovis在收購EOS后獲得美國和日本市場的開發(fā)權(quán)，其他地區(qū)付給Servier專利使用費。

Rucaparib臨床開發(fā)計劃

Rucaoarib已獲得FDA批準(zhǔn)，單藥用于接受過兩種或以上化療的BRCA突變（胚系和/或體細(xì)胞） 晚期卵巢癌患者。Rucaoarib目前正在進(jìn)行的臨床開發(fā)計劃囊括了卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、胃食管癌的臨床試驗，其中進(jìn)展最快的試驗包括：

——ARIEL3試驗：單藥用于對二線或以上鉑類藥物敏感的高分期卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌患者的維持治療

——ARIEL4試驗：單藥用于對二線或以上化療的復(fù)發(fā)性的高分期卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌患者的治療

ARIEL3試驗結(jié)果

ARIEL2試驗（NCT01891344）的生物標(biāo)記物探索，BRCA突變型亞型人群與BRCA突變相似亞型人群（BRAC-like）的療效相當(dāng)（中位PFS: 9.4 vs. 7.1 個月），提示其他類型的同源重組修復(fù)基因突變（HRD）的卵巢癌患者也可從PARP抑制劑中獲益。

ARIELS3試驗結(jié)果顯示，rucaparib較安慰劑可使BRCA突變?nèi)巳篜FS延長近11.2個月，使伴有HRD人群PFS延長8.2個月，都具有臨床顯著性意義，證明了rucaparib治療鉑敏感型晚期卵巢癌患者的潛力。這一結(jié)果也將支持在美國補(bǔ)充申請rucaparib用于對鉑類藥物有應(yīng)答的所有鉑敏感型卵巢癌患者的二線治療以及后續(xù)維持治療，并也會在歐盟批準(zhǔn)其最初適應(yīng)癥后提交此適應(yīng)癥的補(bǔ)充申請。

全球首個上市的PARP抑制劑Olaparib僅適用于與BRCA基因突變相關(guān)的晚期卵巢癌化療后的單藥治療，Rucaparib與之相比適用人群擴(kuò)大了一倍且推至三線治療。

卵巢癌患者人群基因型比例

Niraparib是第3個上市的 PARP抑制劑適用于化療后出現(xiàn)完全或部分應(yīng)答的卵巢癌，對BRCA突變或其他生物標(biāo)志物檢測無要求，競爭力更強(qiáng)，總體來看Rucaparib單藥使用在卵巢癌的市場有限。

PARP抑制劑市場份額預(yù)測

所以Clovis Oncology與BMS合作，希望Rucaparib+Opdivo能向卵巢癌一線治療推進(jìn)。Rucaparib目前也是前列腺癌領(lǐng)域推進(jìn)最快的PARP抑制劑。更重要的是，不像Tesaro把niraparib的全球開發(fā)權(quán)益拆開許可給不同公司，Clovis仍獨家享有Rucaparib的全部開發(fā)權(quán)利，這也是最近傳出Clovis Oncology要被收購的原因之一。

Puma biotechnology——背后有個獨具慧眼的CEO

Puma Bio由Alan Auerbach創(chuàng)立于2010年。Alan是生物醫(yī)學(xué)工程背景出身，曾擔(dān)任美國富國銀行（WFC）的一名生物技術(shù)行業(yè)分析師，創(chuàng)立的第一家公司Cougar 2004年從BTG獲得了前列腺癌藥物阿比特龍，并于2009年III期階段以大約10億美元賣給了強(qiáng)生。阿比特龍的2016年銷售額就達(dá)到22.6億美元 。

Alan Auerbach

Puma Bio公司總部位于美國洛杉磯，全職雇員174人，主營癌癥護(hù)理改善藥物的開發(fā)及商業(yè)化，以及中期候選藥物進(jìn)一步開發(fā)的許可授權(quán)業(yè)務(wù)。Puma Bio的主要開發(fā)產(chǎn)品是Neratinib。

Neratinib（HKI-272）是Puma在2011年10月從輝瑞獲得的不可逆EGFR/HER2雙抑制劑。輝瑞自己保留的另一個泛HER不可逆抑制劑dacomitinib在2014年的兩個非小細(xì)胞肺癌III期臨床中失敗。

2017年7月，Neratinib獲得FDA批準(zhǔn)，單藥用于HER2+早期乳腺癌患者手術(shù)后的維持療法。在III期ExteNet研究中，患者手術(shù)后使用一年赫賽汀后分別使用Neratinib和安慰劑，Neratinib相比安慰劑在可使2年復(fù)發(fā)風(fēng)險降低34%，5年復(fù)發(fā)風(fēng)險降低27%。但Neratinib有嚴(yán)重的腹瀉副作用，95%以上患者有腹瀉、40%發(fā)生至少一次3級腹瀉、17%患者因此退出試驗，但這個副作用可以在一定程度上用藥物控制。在歐盟上市申請的時候被要求在2017年12月22日前補(bǔ)充更多安全有效性數(shù)據(jù)。

目前赫賽汀穩(wěn)穩(wěn)占據(jù)HER2陽性乳腺癌市場，Neratinib的市場選擇比較獨到：

單藥用于擴(kuò)展輔助治療是Neratinib首先打開的市場，而且是目前唯一批準(zhǔn)用藥。目前這類人群在美國和歐洲各有約35000患者。赫賽汀用于術(shù)后輔助治療每年有45~50億美元的收入，且使用赫賽汀后復(fù)發(fā)的患者日益增多，從這個角度看，Neratinib的銷售額預(yù)測會比較客觀。

轉(zhuǎn)移性HER2+乳腺癌的三線治療，處于III期臨床階段。目前這一人群的晚期治療在歐洲和美國都尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案；

腦轉(zhuǎn)移HER2+乳腺癌適應(yīng)癥的拓展。大約33%的HER2+乳腺癌患者有腦轉(zhuǎn)移，HER2單抗無法透過血腦屏障，無法覆蓋這類患者。目前公布的部分II期試驗數(shù)據(jù)顯示，與拉帕替尼用于這個適應(yīng)癥2.6%-6%的應(yīng)答率相比，Neratinib的ORR顯著提高。

2017年ASCO公布的腦轉(zhuǎn)移II期試驗初期結(jié)果

Neratinib臨床開發(fā)計劃

按照官網(wǎng)展示的開發(fā)計劃，Puma是準(zhǔn)備拿Neratinib在HER2陽性乳腺癌戰(zhàn)斗到底，Puma還將會 neratinib應(yīng)用于多種實體瘤，包括非小細(xì)胞肺癌和胃癌等。Puma將自建美國營銷團(tuán)隊，難道AlanAuerbach這次不滿足于只做臨床開發(fā)要玩票大的？

結(jié)語

三家產(chǎn)品靶點和主要適應(yīng)癥不同，但都受益于基因測序和籃子試驗的推動以擴(kuò)展適應(yīng)癥，這些使得對于癌癥治療的定義不只局限于發(fā)病部位，還加入了基因突變型的區(qū)分，使得癌癥治療藥物開發(fā)變得熱門且不再是“藥企豪門”們玩的游戲。一藥一公司，看看這三個主攻癌癥治療的小型藥企能走多遠(yuǎn)，現(xiàn)在已有不少關(guān)于他們成為收購目標(biāo)的傳聞。