【新聞事件】：昨天默沙東在其CETPi抑制劑Anacetrapib在30000多人三期臨床達(dá)到一級(jí)終點(diǎn)的情況下宣布將放棄這個(gè)藥物的上市申請(qǐng)，因?yàn)殡m然使用用藥4.1年令患者HDL增加104%、LDL降低18%，但是心血管事件絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)僅下降1%，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降9%。今天FDA專家組則以16：0的絕對(duì)優(yōu)勢(shì)支持美國(guó)首個(gè)基因療法voretigene neparvovec（商品名Luxturna）用于治療RPE65變異引起的遺傳學(xué)視網(wǎng)膜疾病。這兩個(gè)事件先后發(fā)生并非完全偶然，折射了傳統(tǒng)重磅藥物模式逐漸退出歷史舞臺(tái)，而高精準(zhǔn)、高區(qū)分、高技術(shù)的專科藥物正在成為新藥市場(chǎng)主流這個(gè)大趨勢(shì)。

【藥源解析】：Ana是標(biāo)準(zhǔn)的傳統(tǒng)重磅藥物，患者人群巨大、可以顯著改善病人生化指標(biāo)，但只有少數(shù)人能真正收益。雖然收益比例很小，但是因?yàn)榛鶖?shù)很大所以收益絕對(duì)人數(shù)也很大。但是沒人知道誰(shuí)是受益者，這和買保險(xiǎn)差不多，很多人交錢但只有少數(shù)人受益。產(chǎn)品開發(fā)也和賣保險(xiǎn)差不多，很多效果相似的藥物爭(zhēng)奪一個(gè)巨大市場(chǎng)。Ana之后CETPi基本不會(huì)再有投入，安進(jìn)15億買的TA-8995估計(jì)十有八九會(huì)被打入冷宮。不僅CETPi日子難過，就是原來被寄予厚望的PCSK9抑制劑、20年來第一個(gè)降低死亡率的心衰藥物Entresto、首創(chuàng)抗凝藥Zontivity這些過去板上釘釘?shù)闹匕跛幬铿F(xiàn)在也舉步維艱。似乎只有糖尿病還在堅(jiān)守重磅藥物陣地，GLP和胰島素依然步步為營(yíng)。

與此形成鮮明對(duì)比的是?？扑幬锏尼绕?。去年抗體藥物首次超過小分子藥物成為新藥主流，以PD-1為首的免疫療法迅速成為超重磅藥物。過去兩年先后有兩個(gè)反譯核酸藥物上市，今年Alnylam的另一類RNA藥物RNAi藥物patisiran也在晚期臨床顯示可以上市的療效和安全性。今年也上市了第一個(gè)細(xì)胞療法，諾華的CAR-T藥物Kymriah，而Kite的類似藥物被吉利德以120億美元收購(gòu)。

CAR-T因?yàn)樾枰隗w外對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行基因改造，所以也有人把Car-T叫做基因療法。但傳統(tǒng)意義上的基因療法是指象Luxturna這樣注入患者體內(nèi)并引入正常功能基因的療法。和Kymriah根據(jù)無對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果上市不同，Luxturna的這個(gè)上市申請(qǐng)是根據(jù)一個(gè)雙盲對(duì)照的三期臨床試驗(yàn)。注射Luxturna一年后患者的多發(fā)光移動(dòng)實(shí)驗(yàn)（MLMT）顯著改善，達(dá)到一級(jí)終點(diǎn)?；颊咭曇帮@著改善，但另一個(gè)二級(jí)終點(diǎn)視覺靈敏度改善未能達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著?；虔煼ɡ碚撋峡梢越K生有效，但是已有的數(shù)據(jù)顯示不一定每個(gè)基因療法都能達(dá)到這個(gè)理想結(jié)果。Luxturna的持久性是專家組的疑問之一。

早期的基因療法受到安全性的阻礙，誘發(fā)腫瘤曾令這個(gè)技術(shù)停滯不前。2012年脂蛋白酯酶缺乏癥藥物Glybera成為第一個(gè)在歐洲上市的基因療法，但去年因上市四年只售出一支而黯然退市。今年葛蘭素的基因療法、ADA-SCID藥物Strimvelis在上市近一年后迎來第一位使用患者，BioMarin和Spark的血友病基因療法都顯示很好的臨床效果，有望成為第一波系統(tǒng)給藥的基因療法。新藥從早期的治療外源性細(xì)菌感染、到不知所以然地治療內(nèi)源性疾病、到根據(jù)機(jī)理的理性藥物發(fā)現(xiàn)、到現(xiàn)在針對(duì)發(fā)病基因的精準(zhǔn)治療，技術(shù)難度不斷增加。藥物本身也從小分子發(fā)展到多肽、抗體、酶代替療法、RNA、DNA、和細(xì)胞療法。很多以前不敢想象的治療效果現(xiàn)在已經(jīng)成為現(xiàn)實(shí)。