【新聞事件】：今天強(qiáng)生宣布將終止其IL6抗體、關(guān)節(jié)炎藥物sirukumab的臨床開發(fā)，并停止招募另一個重要在研藥物、CD123抗體talacotuzumab（AML）的一個關(guān)鍵二/三期臨床試驗(yàn)。Sirukumab是強(qiáng)生與葛蘭素合作開發(fā)的項目，葛蘭素此前已率先放棄。雖然療效不錯但臨床試驗(yàn)中死亡的35人有34人發(fā)生在用藥組，結(jié)果被專家組以12：1拒絕支持其上市，F(xiàn)DA隨后要求提供更多安全數(shù)據(jù)。Tala停止招募病人的原因沒有公布，但根據(jù)CD123雙特異抗體、CAR-T、以及免疫毒素的不良安全記錄，安全性可能也是罪魁禍?zhǔn)住?/p>

【藥源解析】：新藥要上市需要顯示收益大于風(fēng)險，即療效比毒性低。雖然這是一個模糊的概念，但是新藥和標(biāo)準(zhǔn)療法比患者可能得到的收益必須值得患者忍受的副作用、或承擔(dān)的嚴(yán)重毒性風(fēng)險。顯然如果市場上已經(jīng)有一些藥物，新的藥物達(dá)到這個標(biāo)準(zhǔn)的難度要加大。關(guān)節(jié)炎現(xiàn)在已有多類藥物，所以對安全性和療效要求都很高。用藥組死亡人數(shù)多可能是隨機(jī)事件，但是要排除不是隨機(jī)事件這個可能性強(qiáng)生需要更多投入。而且大量投入之后可能證明毒性確實(shí)和這個藥物有關(guān)，所以經(jīng)濟(jì)風(fēng)險不小。此前強(qiáng)生已經(jīng)為Sirukumab做了五個三期臨床，損失慘重。

AML的治療雖然遠(yuǎn)不如關(guān)節(jié)炎先進(jìn)，但今年也批準(zhǔn)了IDH2抑制劑enasidenib、FLT3抑制劑midostaurin兩個新藥和CPX-351這個新劑型。雖然AML高度異質(zhì)化，但CD123在多數(shù)AML患者有表達(dá)。CD123不僅是AML的一個細(xì)胞表面標(biāo)記，也對腫瘤細(xì)胞的增生有促進(jìn)作用。加上CD123在正常組織表達(dá)較低，所以它成為一個熱門靶點(diǎn)。但CD123在正常組織仍然有表達(dá)可能是個致命缺陷。今年第一個參加Cellectis異體CAR-T藥物UCART123臨床試驗(yàn)的BPDCN患者就死于細(xì)胞因子風(fēng)暴（CRS）和毛細(xì)血管滲透綜合癥（CLS）。之前強(qiáng)生和Genmab的CD123/CD3雙特異抗體JNJ63709178也發(fā)生一例嚴(yán)重毒副反應(yīng)，臨床試驗(yàn)被暫時叫停。Stemline的SL401（白喉毒素/IL3，CD123是IL3的一條鏈）年初也在一個BPDCN臨床試驗(yàn)中造成三例CLS死亡事件。

新藥最好只有療效沒有毒性，而這幾乎不可能做到。但是治療窗口也不能是一，所以療效總的來說是比安全性更容易看到，令很多藥物早期看起來很有希望。今年強(qiáng)生號稱產(chǎn)品線有10個重磅藥物，現(xiàn)在兩個已經(jīng)落馬。安全性問題不到最后的三期做完永遠(yuǎn)是懸在頭上的一把劍，隨時可能落下來造成殺身之禍。三期臨床失敗有兩個主要原因。一個是早期小型試驗(yàn)的療效無法重復(fù)，二是早期試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)的毒性事件出現(xiàn)在三期，這兩類事件幾乎各占一半。CD123這類生物藥物的毒性屬于on-target、off-tissue，小分子藥物還經(jīng)常有脫靶毒性，更難預(yù)測。Yogi Berra所說的"It ain"t over till it"s over"對新藥開發(fā)絕對適用。