AI：新藥研發(fā)工業(yè)化的開始

人工智能（AI）——從計(jì)算機(jī)算法中學(xué)習(xí)如何解開復(fù)雜的基因組數(shù)據(jù)，例如疾病的基因表達(dá)模式——已經(jīng)準(zhǔn)備好為藥物開發(fā)，臨床研究和醫(yī)學(xué)治療等各個(gè)方面帶來(lái)革命。但它也可能為人類實(shí)現(xiàn)又一個(gè)里程碑——降低藥品價(jià)格。

即使不能徹底消除目前這種效率低下、時(shí)間密集、不斷試錯(cuò)的創(chuàng)新過(guò)程，人工智能也能為其帶來(lái)顯著改觀。這正是許多人工智能專家所強(qiáng)調(diào)的價(jià)值。要知道，美國(guó)藥物研究與制造商協(xié)會(huì)（PhRMA）的研究表明，進(jìn)入臨床試驗(yàn)的藥物只有約12％能最終獲得監(jiān)管部門的批準(zhǔn)。

AI或機(jī)器學(xué)習(xí)，以及更復(fù)雜的延伸技術(shù)“深度學(xué)習(xí)”，旨在改變藥物研發(fā)的成功率。專家說(shuō)，AI技術(shù)與傳統(tǒng)的實(shí)踐相比，有可能加快研究，更有效地將候選藥物變成上市藥物。

總之，AI代表了生物技術(shù)和制藥創(chuàng)新工業(yè)化的開始。

NuMedii首席執(zhí)行官Gini Deshpande博士說(shuō)，這并不意味著人工智能會(huì)取代研究科學(xué)家，他更喜歡“智能增強(qiáng)”這個(gè)術(shù)語(yǔ)，它將人機(jī)智能相結(jié)合，“簡(jiǎn)化相關(guān)疾病生物學(xué)的發(fā)現(xiàn)，從而縮短發(fā)現(xiàn)時(shí)間，但更重要的是，顯著提高成功的可能性。”

Andreesen Horowtiz普通合伙人Vijay Pande博士指出，如果AI有效，它可以通過(guò)兩種方式對(duì)降低藥物價(jià)格產(chǎn)生影響。

首先，制藥公司不必將所有臨床試驗(yàn)失敗的成本轉(zhuǎn)嫁給付款人；90％的候選藥物從未獲得批準(zhǔn)。其次，通過(guò)加快上市速度，企業(yè)將擁有更多的專利保護(hù)年限，以平衡其研發(fā)成本。

到目前為止，比其他行業(yè)相比，生物技術(shù)和制藥公司接受人工智要更慢。但他們已經(jīng)開始注意到了。 “與生物領(lǐng)域的任何新技術(shù)一樣，” Pande博士說(shuō)：“AI也需要一段時(shí)間才能被接受。在某個(gè)時(shí)點(diǎn)AI會(huì)開始發(fā)揮作用，這正是我們努力的方向。”

AI新藥研發(fā)的現(xiàn)在

基于AI在其他領(lǐng)域的成功，人工智能（AI）在生物醫(yī)學(xué)上應(yīng)用令人興奮。在其他領(lǐng)域，人工智能算法已經(jīng)訓(xùn)練機(jī)器學(xué)習(xí)如何識(shí)別面孔，說(shuō)話，駕駛汽車，玩游戲，以及譜寫音樂(lè)。

正如《Molecular Therapeutics》的一篇文章中所描述的：“這些任務(wù)所需要的學(xué)習(xí)類型是表征學(xué)習(xí)；即輸入原始數(shù)據(jù)后，機(jī)器能夠檢測(cè)或分類模式或表征信息。”

這使得人工智能及其子集，機(jī)器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)很適合用于挖掘大量的基因型和表型數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)來(lái)源于全球公共和私有數(shù)據(jù)庫(kù)，醫(yī)院和醫(yī)生辦公室，學(xué)術(shù)研究期刊和個(gè)人可穿戴健康監(jiān)測(cè)設(shè)備。

Andreessen Horowitz的Pande博士說(shuō)：“我認(rèn)為生物學(xué)家近幾十年甚至近幾個(gè)世紀(jì)已經(jīng)認(rèn)識(shí)到的一件重要的事情是——生物學(xué)非常復(fù)雜。生物學(xué)如此復(fù)雜，以至于人類的大腦無(wú)法理解所有這一切；我們?cè)诶斫馍飳W(xué)方面的局限性導(dǎo)致了晚期臨床試驗(yàn)結(jié)果的復(fù)雜性。”

人工智能在模式識(shí)別和表征學(xué)習(xí)方面的熟練程度不斷進(jìn)化，可以更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)結(jié)果，因此在揭示疾病通路的基因水平的復(fù)雜性，設(shè)計(jì)治療干預(yù)措施以及確定將從中受益的患者等方面，人工智能是最有前途的研究工具。

Pande博士說(shuō)：“生物學(xué)可能對(duì)于人類大腦來(lái)說(shuō)太復(fù)雜了，但對(duì)于某些類型的AI可能不是太復(fù)雜；AI可以用人腦無(wú)法實(shí)現(xiàn)的方法整合數(shù)據(jù)，然后能夠?qū)⒀芯咳藛T引導(dǎo)到有趣的新地方。”

各位專家關(guān)于AI的各種描述，強(qiáng)調(diào)了它為揭秘生物學(xué)和改善患者的醫(yī)療保健所帶來(lái)的承諾。

藥明明碼（WuXi NextCODE）的首席執(zhí)行官Hannes Smarason先生觀察到，AI將藥物研究從假設(shè)驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)變?yōu)閿?shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的過(guò)程。他解釋說(shuō)：例如“一個(gè)科學(xué)家需要做一個(gè)實(shí)驗(yàn)，在他意識(shí)到這點(diǎn)之前，知識(shí)系統(tǒng)對(duì)他說(shuō)：‘你應(yīng)該做三件事情。’或者，‘你為什么不看一下這四個(gè)結(jié)果？我已經(jīng)為你做了實(shí)驗(yàn)。’”

Exscientia的首席執(zhí)行官Andrew Hopkins博士補(bǔ)充說(shuō)，人工智能“把目前需要手動(dòng)，依賴于技術(shù)人員水平的研發(fā)工作系統(tǒng)化”。

對(duì)于NuMedii公司的Deshpandi博士來(lái)說(shuō)，AI可以讓研究人員找到“想要尋找的模式，或者是未知或想不到的模式”。

Numerate首席執(zhí)行官Guido Lanza博士說(shuō)，AI把“真正的學(xué)習(xí)環(huán)路”的概念引入業(yè)界，“所有的決策都可以從以前所有成功和失敗的經(jīng)驗(yàn)推倒出來(lái)，這個(gè)想法令人印象深刻” 。

那么什么時(shí)候才能釋放人工智能算法的實(shí)力呢？ 大多數(shù)專家認(rèn)為，生物技術(shù)和制藥公司距離人工智能完全整合到其研發(fā)部門大約有10年的時(shí)間。 但他們也同意這項(xiàng)技術(shù)將成為藥物開發(fā)的重要工具。

“我不知道未來(lái)是否還會(huì)給不使用AI的生物技術(shù)或制藥公司留有一席之地，”Smarason先生說(shuō)：“這是一個(gè)非常全面和普遍的技術(shù)，所以我認(rèn)為如果沒(méi)有充分理解和接受AI技術(shù)，藥企參與競(jìng)爭(zhēng)將變得非常困難。”

AI新藥研發(fā)的現(xiàn)在

人工智能最初對(duì)生物制藥公司的吸引力在于簡(jiǎn)化研發(fā)操作，提高臨床試驗(yàn)的速度和成功率。 這并不奇怪。

PhRMA估計(jì)開發(fā)一種新藥的平均成本是26億美元，其中包括失敗的花費(fèi)，大約耗費(fèi)10年時(shí)間，大部分時(shí)間用于候選藥物的臨床試驗(yàn)測(cè)試。

來(lái)自TechEmergence的一份報(bào)告研究了所有行業(yè)的人工智能應(yīng)用，結(jié)果表明，人工智能可以將新藥研發(fā)的成功率從12％提高到14％，可以為生物制藥行業(yè)節(jié)省數(shù)十億美元。

PhRMA關(guān)于藥物開發(fā)成本的這份報(bào)告提出，研發(fā)和臨床研究成功一個(gè)要素曾被認(rèn)為是“運(yùn)氣”，這正是AI公司希望減少的因素，即使不能完全消除。

Pande博士說(shuō)：“我們發(fā)現(xiàn)制藥公司開始對(duì)AI非常感興趣。”他曾是斯坦福大學(xué)（Stanford University）教授，之后加入Andreesen Horowitz，領(lǐng)導(dǎo)該公司對(duì)AI生物制藥創(chuàng)新公司的投資。目前斯坦福大學(xué)的實(shí)驗(yàn)室還以他的名字命名。

“我們現(xiàn)在看到的，”他補(bǔ)充道：“以及我在斯坦福大學(xué)進(jìn)行的研究工作能夠?qū)崿F(xiàn)的是，通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)和人工智能，我們可以從藥物研發(fā)的hit階段迅速進(jìn)入臨床前試驗(yàn)，這個(gè)過(guò)程需要一年或者更短。”

Pande博士說(shuō)，基因組學(xué)為人工智能建立了良好的基礎(chǔ)。 “主要的挑戰(zhàn)是如何以一種適合的方式表征生物制藥數(shù)據(jù)。在某些類型的數(shù)據(jù)上AI會(huì)很有效，如基因組學(xué)數(shù)據(jù)。診斷測(cè)試等領(lǐng)域的數(shù)據(jù)幾乎像一個(gè)一維的圖片，真的很漂亮，”他說(shuō)： “我們的投資公司之一，F(xiàn)reenome就是一個(gè)很好的例子。他們可以使用基因組學(xué)數(shù)據(jù)和AI通過(guò)血液檢測(cè)發(fā)現(xiàn)早期癌癥，這是我們以前無(wú)法辦到的事情。”

藥明明碼公司的Smarason先生也同意AI是基因組學(xué)解讀方面一直缺失的一環(huán)。 他說(shuō)：“深度學(xué)習(xí)會(huì)為我們帶來(lái)的能力之一，能讓我們?cè)谏飳W(xué)領(lǐng)域中確定一些事物之間的真正因果關(guān)系。我們能找到驅(qū)動(dòng)疾病的基因或通路，并有望能站在更高的起點(diǎn)上開發(fā)療法。”

Smarason先生舉例說(shuō)，他的公司與耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)系合作，發(fā)現(xiàn)了一種以前未知的人體血管系統(tǒng)發(fā)育機(jī)制，這對(duì)于更好地了解心血管系統(tǒng)和癌癥的血管系統(tǒng)具有重要意義。

他說(shuō)：“我們的深度學(xué)習(xí)算法預(yù)測(cè)到了一種特定的機(jī)制，它是血管系統(tǒng)發(fā)育途徑的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。這是一個(gè)以前沒(méi)有被發(fā)現(xiàn)過(guò)的機(jī)制。耶魯大學(xué)的生物學(xué)家隨后在動(dòng)物模型中驗(yàn)證了這一機(jī)制。”因此，Smarason觀察到，研究人員現(xiàn)在有了一個(gè)”全新的可成藥通路“來(lái)探索。

NuMedii公司的Deshpande博士說(shuō)，自2010年以來(lái)，她的公司“一直是大數(shù)據(jù)，人工智能和系統(tǒng)生物學(xué)綜合運(yùn)用的先驅(qū)，以加速發(fā)現(xiàn)精準(zhǔn)治療。 她補(bǔ)充說(shuō)：“人工智能方法很適合利用大數(shù)據(jù)，因?yàn)樗鼈兲峁┝丝蚣軄?lái)“訓(xùn)練”計(jì)算機(jī)識(shí)別模式，從大量新的或現(xiàn)有的基因組和其他生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)中篩選，以解決疾病過(guò)程中的各種復(fù)雜的生物網(wǎng)絡(luò)。”

她說(shuō)，NuMedii正在使用“我們使用多種AI方法，從傳統(tǒng)的機(jī)器學(xué)習(xí)到最新的深度學(xué)習(xí)，能夠在系統(tǒng)層面快速發(fā)現(xiàn)藥物和疾病之間的聯(lián)系。我們也用AI方法確認(rèn)患者亞群，以及可能適合每個(gè)患者亞群的療法。”

Exscientia正在使用AI來(lái)自動(dòng)化設(shè)計(jì)新的藥物分子。Hopkins博士說(shuō)：“采用我們的方法，藥物研發(fā)項(xiàng)目從開始到發(fā)現(xiàn)候選藥物所需的時(shí)間僅僅是醫(yī)藥研發(fā)行業(yè)平均時(shí)間的四分之一。 我們的方法已經(jīng)得到驗(yàn)證，我們現(xiàn)在有了第一個(gè)進(jìn)入臨床的候選分子，使用我們的平臺(tái)，這個(gè)項(xiàng)目從靶標(biāo)開始12個(gè)月內(nèi)就進(jìn)入臨床。 對(duì)我們來(lái)說(shuō)，AI藥物設(shè)計(jì)可以帶來(lái)深遠(yuǎn)的戰(zhàn)略優(yōu)勢(shì)。”

除了為生物制藥公司設(shè)計(jì)分子外，Exscientia還計(jì)劃開發(fā)一些自己的發(fā)現(xiàn)。Hopkins博士說(shuō)：“我們公司重視合作，但我們也在開發(fā)自己的化合物組合。我們的系統(tǒng)具有很高的擴(kuò)展性，因此不希望受到合作伙伴選擇的靶標(biāo)的限制。”

Lanza博士說(shuō)，Numerate是“在沒(méi)有人關(guān)注AI的時(shí)候”就成立的一家先驅(qū)。他們的初創(chuàng)團(tuán)隊(duì)里有計(jì)算機(jī)科學(xué)家和新藥研發(fā)人員，他們?cè)谂R床和市場(chǎng)上都有化合物。

該公司正在將AI用于小分子藥物研發(fā)。 Lanza博士說(shuō)：“從科學(xué)的角度來(lái)看，我們的差異化在于轉(zhuǎn)化能力。首先，我們能夠使用非常小的數(shù)據(jù)集來(lái)解決新興的生物學(xué)問(wèn)題，即使這些數(shù)據(jù)不適合用深入學(xué)習(xí)的方法進(jìn)行研究。其次，我們的建模是基于3D配體信息。另一個(gè)轉(zhuǎn)化能力就是我們的ADME和毒性預(yù)測(cè)功能。”

AI新藥研發(fā)的未來(lái)

Numedii的Deshpande博士總結(jié)了這些公司所引領(lǐng)的AI生物制藥行業(yè)的方向。

她說(shuō)：“我們的目標(biāo)是加快藥物研發(fā)，降低研發(fā)成本，降低臨床試驗(yàn)的失敗率，所有這些都可能最終導(dǎo)致更好，更精確的藥物。”

另外，當(dāng)前藥物成本逐漸升高，這樣一種研發(fā)的重大轉(zhuǎn)變，應(yīng)該從邏輯上以較低的價(jià)格到達(dá)消費(fèi)者端或者支付端。

Tufts藥物開發(fā)研究中心2014年的一項(xiàng)研究顯示，一款上市新藥的平均藥物研發(fā)成本在10年內(nèi)增長(zhǎng)了145％。

Pande博士預(yù)測(cè)，通過(guò)實(shí)現(xiàn)兩個(gè)重要的行業(yè)里程碑，AI可能會(huì)導(dǎo)致藥品價(jià)格降低。 他說(shuō)：“一是大大縮短開發(fā)時(shí)間，開發(fā)時(shí)間的壓縮是巨大的。”

這里的理由是，更快地進(jìn)入市場(chǎng)可以解決生物制藥公司面臨的一個(gè)主要問(wèn)題—— 缺乏專利保護(hù)以獲得市場(chǎng)專有權(quán)來(lái)收回研發(fā)費(fèi)用。

2016年5月23日，一篇發(fā)表在科學(xué)雜志《SpringerPlus》上的文章指出，一款新藥從最初的專利申請(qǐng)到獲得監(jiān)管部門批準(zhǔn)平均需要12到13年，最后只剩下7到8年的專利保護(hù)期獲得市場(chǎng)排他性。研究人員的結(jié)論是，“大部分新藥都沒(méi)有足夠的時(shí)間來(lái)收回前期的研發(fā)費(fèi)用，并且獲得投資的正面回報(bào)。”

Pande博士說(shuō)：“如果我們能夠更快地開發(fā)成功，就可以有更多的時(shí)間來(lái)攤銷成本。這點(diǎn)特別吸引人。”

AI可能影響藥價(jià)的第二種方法是提高臨床試驗(yàn)的成功率。根據(jù)2016年10月3日《Clinical Leader》的一篇文章，臨床試驗(yàn)失敗的成本估計(jì)在8億美元至14億美元之間，相當(dāng)于平均26億美元的新藥開發(fā)成本的三分之一到一半以上。

Pande博士說(shuō)，臨床試驗(yàn)失敗 “也要支付，所以如果可以減少失敗的試驗(yàn)，當(dāng)然會(huì)降低成本”。

Pande博士說(shuō)，除了這兩個(gè)“簡(jiǎn)單的勝利”之外，AI可能會(huì)以人們無(wú)法期望的方式在某些領(lǐng)域產(chǎn)生影響。他說(shuō)：“我們看到的一個(gè)領(lǐng)域是數(shù)字療法的興起。這些是用于行為療法的軟件程序，通常是關(guān)于認(rèn)知行為療法。”

例如，他指出，美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心（The U.S. Centers for Disease Control and Prevention）進(jìn)行的糖尿病預(yù)防項(xiàng)目顯示，對(duì)2型糖尿病的行為療法比藥物二甲雙胍更有效。

Pande博士認(rèn)為，數(shù)字療法也可以用于治療焦慮，抑郁癥，甚至阿茲海默病，提供藥物替代療法。

他說(shuō)：“另一個(gè)有趣的領(lǐng)域是，你可以結(jié)合數(shù)字治療和現(xiàn)有的小分子（藥物）。你甚至可以用低成本方式，將一個(gè)非專利藥物做成同類最好的藥物。”

AI新藥研發(fā)的挑戰(zhàn)

然而，大多數(shù)這些預(yù)期的研發(fā)節(jié)省措施是長(zhǎng)期的，在人工智能應(yīng)用方面仍然存在挑戰(zhàn)。

Smarason先生說(shuō)，還沒(méi)有直接與AI相關(guān)的產(chǎn)品被批準(zhǔn)。 “但是我會(huì)說(shuō)，我們肯定會(huì)在10年的時(shí)間框架內(nèi)，看到一些跟AI相關(guān)的重要（藥物）產(chǎn)品面世。”

根據(jù)Hopkins博士的觀點(diǎn)，目前AI面臨的挑戰(zhàn)之一是要求“藥物研發(fā)領(lǐng)域?qū)＜叶x合理的問(wèn)題。如果提出的問(wèn)題太宏大，相關(guān)數(shù)據(jù)不足，提交給AI的問(wèn)題就會(huì)不完善。”

Deshpande博士說(shuō)，另一個(gè)挑戰(zhàn)是獲得“高質(zhì)量和一致性的數(shù)據(jù)來(lái)訓(xùn)練算法。目前數(shù)據(jù)通常保存在孤島中，并且跨越多個(gè)組織。”

Lanza博士補(bǔ)充說(shuō)，克服傳統(tǒng)的研發(fā)文化也是一個(gè)挑戰(zhàn)。 他說(shuō)：“人工智能本質(zhì)上意味著不可以解釋，而是更多地用作‘黑匣子’。我經(jīng)常聽到，為了使這些預(yù)測(cè)預(yù)言，科學(xué)家們想知道AI是如何做到的。 這是通常思考AI的錯(cuò)誤方式。關(guān)鍵是，這些算法可以看到的數(shù)據(jù)中的信號(hào)對(duì)于人類而言太窄或太寬。因此，如果我們要求人工智能產(chǎn)生人為可解釋的結(jié)果，就可能限制AI去解決最有趣的問(wèn)題。”