有些人，

即便擁有X-Y染色體，也不能發(fā)育出男性的性別特征器官——睪丸；

有些人，

即便擁有兩條X染色體，也不能發(fā)育出女性的性別特征器官——卵巢；

這種病癥被稱為性發(fā)育障礙——DSDs。

MAURIZIO DE ANGELIS/SCIENCE SOURCE

性別不是由XY染色體決定的嗎？

是。

但不全是。

12月14日，來自墨爾本默多克兒童研究所的科學(xué)家們找到了決定人類是男是女的“關(guān)鍵開關(guān)”。

當(dāng)這一開關(guān)正常工作時，擁有XY染色體的人就能發(fā)育出睪丸；如果開關(guān)失靈，即便一個人擁有XY染色體，他也無法發(fā)育出這一男性特征器官。

據(jù)悉，這是科學(xué)家們首次在人類中找到?jīng)Q定睪丸發(fā)育的“關(guān)鍵開關(guān)”，相關(guān)成果發(fā)表在Nature Communications雜志上。

刪除一段DNA，逆轉(zhuǎn)小鼠“性別”

圖片來源：Nature

而事實上，這項成果的發(fā)表與今年6月14日發(fā)表的一篇Science論文密切相關(guān)。

該論文中，來自英國Francis Crick研究所的科學(xué)家小組證實，如果雄性小鼠缺少一小部分DNA，它們就會長出卵巢而不是睪丸。

具體來說，這一小部分DNA是被稱為Enh13的增強(qiáng)子。

何為增強(qiáng)子（enhancer）？

據(jù)維基百科介紹，在遺傳學(xué)中，增強(qiáng)子是一段短的DNA區(qū)域（50–1500 bp）。該區(qū)域的作用是調(diào)控基因的表達(dá)，會增強(qiáng)特定基因轉(zhuǎn)錄的可能性。

Enh13調(diào)控的基因是SOX9。而SOX9基因的表達(dá)與睪丸的發(fā)育密切相關(guān)。

正常情況下，Y染色體上一種名為SRY的基因會調(diào)節(jié)SOX9的表達(dá)，啟動胚胎中睪丸的發(fā)育。當(dāng)SOX9基因高水平表達(dá)時，睪丸可以正常發(fā)育，但如果該基因的活性受到干擾，表達(dá)水平很低，那么，機(jī)體就無法發(fā)育出睪丸，從而導(dǎo)致性發(fā)育障礙（DSDs）。

性別逆轉(zhuǎn)的小鼠。Credit: Greta Keenan, Francis Crick Institute.

在攜帶XY染色體的小鼠中，將調(diào)控SOX9表達(dá)的增強(qiáng)子Enh13刪除后，小鼠就會長出卵巢而不是睪丸。這表明，僅Enh13這一增強(qiáng)子就能控制像性別這樣重要的事情。

這一發(fā)現(xiàn)引起了科學(xué)界的高度關(guān)注，被認(rèn)為是一項突破性的成果。

之所以這項成果會獲得如此高的評價有兩大原因：

第一，它證明了決定性別的“關(guān)鍵開關(guān)”位于DNA中的非編碼區(qū)，該區(qū)域也被稱為“垃圾DNA”。

第二，這項在小鼠中開展的研究對人類研究具有非常明確的指導(dǎo)意義。幾十年來，科學(xué)家們一直在尋找導(dǎo)致性發(fā)育障礙（DSDs）的基因，但這項成果表明，性發(fā)育障礙的病因可能藏在“垃圾DNA”而不是基因中。

半年后，研究成果在人類中“被復(fù)制”

那么，人類中的性發(fā)育障礙（DSDs）是否也與增強(qiáng)子這種開關(guān)有關(guān)呢？

在Francis Crick研究所的成果發(fā)表后，Hudson醫(yī)學(xué)研究所的分子遺傳學(xué)家Vincent Harley表示，他的團(tuán)隊已經(jīng)開始調(diào)查自己患者的基因組，看看他們無法解釋的性別問題是否能夠追蹤到這類“開關(guān)”上。

半年后，相關(guān)成果正式發(fā)表，也就是這篇最新的Nature Communications論文。

研究中，經(jīng)生物信息學(xué)分析，科學(xué)家們確定了人類SOX9基因的三個增強(qiáng)子：eSR-A、eSR-B、eALDI。

圖片來源：在Nature Communications

與在小鼠中發(fā)現(xiàn)的Enh13不同（僅這一個增強(qiáng)子就決定了睪丸發(fā)育），在人類中，這三個增強(qiáng)子表現(xiàn)出了協(xié)同活性，共同驅(qū)動SOX9這一基因的高水平表達(dá)，從而確保正常的睪丸和男性特征發(fā)育。而當(dāng)這些增強(qiáng)子在基因組中重復(fù)或者缺失時，會導(dǎo)致性別的逆轉(zhuǎn)。

舉例來說，攜帶兩條X染色體的患者本該發(fā)育出卵巢，但如果她們有了這些增強(qiáng)子，從而體內(nèi)表達(dá)高水平的SOX9，竟然會發(fā)育出睪丸。而攜帶X-Y染色體組合的患者，如果失去這些增強(qiáng)子，使得SOX9基因表達(dá)水平很低，他們就會發(fā)育出卵巢而不是睪丸。

意義重大

科學(xué)家們認(rèn)為，這些發(fā)現(xiàn)意義重大。

數(shù)據(jù)顯示，每5500個人類嬰兒中就有約1個出生時攜帶與性別有關(guān)的問題，其中一些嬰兒具有男性染色體但沒有睪丸。

過去，研究人員只是在基因中尋找這些性發(fā)育障礙相關(guān)的病因，而這些新成果證實，我們需要到基因之外去尋找原因，比如DNA中的增強(qiáng)子區(qū)域。

事實上，在整個人類基因組中，大約有100萬個增強(qiáng)子控制著約22,000個基因。先前，科學(xué)家們之所以會忽視增強(qiáng)子，因為它們位于所謂的“垃圾DNA”區(qū)域。

現(xiàn)在看來，這些增強(qiáng)子是不可忽視的，診斷許多疾病的關(guān)鍵可能就藏在其中。

參考資料：

Geneticists make new discovery about how a baby"s sex is determined

Human sex reversal is caused by duplication or deletion of core enhancers upstream of SOX9

Science重大突破：刪除一段DNA，逆轉(zhuǎn)小鼠“性別”！