有分析師預(yù)計(jì)，單克隆抗體藥物在未來10來年內(nèi)將會(huì)是國外生物醫(yī)藥領(lǐng)域發(fā)展的主旋律。 自從1982年第一個(gè)基因工程產(chǎn)品——重組人胰島素在美國上市以來，國外生物醫(yī)藥發(fā)展迅速，年均增長率超過30%，遠(yuǎn)高于整個(gè)醫(yī)藥行業(yè)年8%的增長率。在國內(nèi)，雖然單克隆抗體藥物的研發(fā)已經(jīng)邁出了第一步，但由于技術(shù)門檻較高，國內(nèi)藥企要想挖到單克隆抗體藥物這個(gè)金礦仍有很長的一段路要走。 國際研發(fā)一路高歌 根據(jù)Datamonitor的統(tǒng)計(jì)，2004年全球治療性蛋白藥物銷售額約占整個(gè)醫(yī)藥行業(yè)的10%，達(dá)到550億美元。生物醫(yī)藥不僅在銷售上，而且在未來藥物的研究開發(fā)中，都已經(jīng)成為了醫(yī)藥行業(yè)重要的發(fā)展方向。 1986年，由Ortho開發(fā)、用于治療器官移植出現(xiàn)的排斥反應(yīng)的世界上首個(gè)單克隆抗體藥物——抗CD3單抗OKT3獲得了FDA在美國上市的批準(zhǔn)，由此拉開了單克隆抗體藥物發(fā)展的序幕。20年后的今天，單克隆抗體藥物已經(jīng)成為生物醫(yī)藥最重要的發(fā)展領(lǐng)域，到2006年，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)23個(gè)治療性單克隆抗體藥物。 在2004年，治療性蛋白藥物市場銷售額達(dá)到550億美元。在該年度，共有22個(gè)單克隆抗體藥物上市銷售；根據(jù)各個(gè)已上市單克隆抗體藥物銷售統(tǒng)計(jì)，其銷售額達(dá)到了103億美元，其中8種銷售額最大的單克隆抗體藥物的銷售額達(dá)到了101億美元。這8種單克隆抗體藥物在2005年銷售額達(dá)到了130億美元（見表1），目前單克隆抗體藥物市場主要由這8種藥物創(chuàng)造，其中Remicade、Rituxan、Herceptin、Humira、Avastin、Synagis等6個(gè)品種進(jìn)入了重磅炸彈級藥物行列。 Pharmaceutical Business的研究報(bào)告指出，單克隆抗體藥物市場作為制藥行業(yè)中增長最快、獲利最大的市場之一，其2003和2004年間的增長率已經(jīng)達(dá)到了48.1%。該報(bào)告還預(yù)測，由于受從嵌合體、人源化到完全人源化抗體等一系列技術(shù)發(fā)展的推動(dòng)，2010年的單克隆抗體藥物銷售額將達(dá)到303億美元。 由于單克隆抗體藥物市場增長迅速，研發(fā)成功率較高，效果明確，因此其已經(jīng)成為生物醫(yī)藥的重要開發(fā)領(lǐng)域，而且吸引著越來越多的廠家加入該研究開發(fā)領(lǐng)域。根據(jù)美國制藥商協(xié)會(huì)（PhRMA）的調(diào)研報(bào)告，單克隆抗體占據(jù)處于臨床研究階段的生物藥的比例從2002年的20%及2004年的23%，升至2006年的34%，表明了單克隆抗體藥物將會(huì)占據(jù)越來越重要的地位。 目前，Genentech是世界上最主要的單克隆抗體藥物開發(fā)商及制造商，Genentech擁有Rituxan、Herceptin、Avastin、Xolair4個(gè)單抗藥物，占2004年度單克隆抗體藥物市場銷售額的48.6%。1990年，羅氏獲得了Genentech的控股權(quán)地位，自此，Genentech與羅氏的戰(zhàn)略同盟關(guān)系形成，羅氏主要負(fù)責(zé)在美國市場以外的地區(qū)銷售Genentech公司的產(chǎn)品，而 Genentech負(fù)責(zé)在美國市場（有時(shí)包括日本市場）銷售其產(chǎn)品。 除了Genentech外，其他重要的單克隆抗體生產(chǎn)及開發(fā)商有Biogen IDEC、強(qiáng)生、雅培、諾華、ImClone、MedImmune、安進(jìn)、禮來、CAT等，以及Boehringer Ingelheim、Lonza兩個(gè)重要的單抗藥物代工廠，這兩個(gè)代工廠已經(jīng)占據(jù)了國際上單克隆抗體藥物代工的主要市場。 目前已經(jīng)上市的單克隆抗體藥物都是使用哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)，使用最多的是CHO及NSO兩個(gè)細(xì)胞系。在國外，哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)酵罐往往在2000L以上，甚至達(dá)到了15000L。根據(jù)摩根斯坦利的調(diào)研報(bào)告，2002年全世界哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)酵罐體積約47.5萬L（只統(tǒng)計(jì)2000L以上發(fā)酵罐），到目前估計(jì)達(dá)到了150萬L。其中Genentech擁有的產(chǎn)能最大，在2006年，Genentech目前已有37萬L，還正在將位于Vacaville的生產(chǎn)基地再擴(kuò)建20萬L產(chǎn)能，預(yù)計(jì)2009年前完工。 國內(nèi)技術(shù)壁壘有待攻破 我國單克隆抗體藥品領(lǐng)域與國外差距較大，國外已上市的大部分單克隆抗體藥物國內(nèi)都沒有實(shí)現(xiàn)國產(chǎn)化。對于國內(nèi)單克隆抗體藥物品種未能實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，并不是由于受到專利限制，而是由于技術(shù)難度大、生產(chǎn)成本過高。 國內(nèi)廠家已經(jīng)上市的單克隆抗體藥物品種很少，技術(shù)平臺(tái)低，都是鼠源性單克隆抗體。在申報(bào)階段的單克隆抗體藥物主要為嵌合抗體及人源化單克隆抗體，還沒有全人源抗體申報(bào)。國外幾種重要的單克隆抗體，如Rituxan、Herceptin等也進(jìn)入了我國市場，而且還有其他產(chǎn)品將陸續(xù)登陸我國。 單克隆抗體藥物開發(fā)與化學(xué)藥物相比有不少優(yōu)越性，目前絕大多數(shù)的單克隆抗體藥物的靶標(biāo)沒有專利保護(hù)或者專利已經(jīng)過了有效保護(hù)期，而且可以針對同一靶標(biāo)開發(fā)出具有相同療效的不同單克隆抗體，但又不侵犯他人專利。另外，單克隆抗體藥物由于針對性強(qiáng)，開發(fā)臨床研究失敗的風(fēng)險(xiǎn)較小，這都是有利之處。目前，國內(nèi)已有不少公司在開發(fā)治療性單克隆抗體藥物，研究開發(fā)主要集中在上海、北京、西安、深圳等地。主要的研發(fā)公司有上海中信國健、上海張江生物、上海美恩、北京百泰生物以及深圳龍瑞藥業(yè)，其中，北京百泰及上海美恩的產(chǎn)品都已經(jīng)獲得了新藥證書。北京百泰的人源化單抗h-R3技術(shù)來源于古巴醫(yī)學(xué)免疫中心，該公司已經(jīng)建成一條750L發(fā)酵罐生產(chǎn)線，但目前該產(chǎn)品還沒有上市銷售。國內(nèi)單克隆抗體研究產(chǎn)品線最豐富的是中信國健，該公司總投資逾10億元，擁有雄厚的資金及技術(shù)實(shí)力。 雖然單克隆抗體藥物在國外發(fā)展如荼似火，但是對于國內(nèi)來說依然是有很高的技術(shù)門檻。首先，國內(nèi)開發(fā)的單克隆抗體在人源化程度上落后于國外，發(fā)達(dá)國家開發(fā)的單克隆抗體大部分都是人源化及全人源單克隆抗體，而國內(nèi)目前上市的都為鼠源單克隆抗體，在開發(fā)的有嵌合抗體及人源化抗體。其次，國內(nèi)很多實(shí)驗(yàn)室，真核細(xì)胞中抗體表達(dá)量在1mg/L以下，很難用于生產(chǎn)。僅個(gè)別實(shí)驗(yàn)室在對載體進(jìn)行改造后，抗體表達(dá)量達(dá)到60-100mg/L，而在發(fā)達(dá)國家，抗體的表達(dá)水平在100～4000mg/L之間，往往達(dá)到g/L水平。最后，國內(nèi)的哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)放大工藝還未解決，我國動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)規(guī)模普遍在80L以下，個(gè)別抗體及疫苗生產(chǎn)達(dá)到500L，培養(yǎng)方式大多采用微載體培養(yǎng)，連續(xù)灌流和流加培養(yǎng)產(chǎn)業(yè)化工藝尚在形成之中，在國外單克隆抗體藥物生產(chǎn)一般都使用2000～10000L，甚至15000L發(fā)酵罐生產(chǎn)。 干擾素、乙肝疫苗等基因工程產(chǎn)品采用大腸桿菌及酵母生產(chǎn)技術(shù)平臺(tái)，生產(chǎn)原材料成本幾乎可忽略不計(jì)，但是對于需使用哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)技術(shù)平臺(tái)的品種，如單抗藥物，生產(chǎn)設(shè)備費(fèi)用驚人，生產(chǎn)用原材料昂貴。事實(shí)上，即使在發(fā)達(dá)國家，哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)的藥物制造成本也相當(dāng)高昂，每克的制造成本約為100~1000美元。在國內(nèi)，由于上游構(gòu)建水平較國外低下，生產(chǎn)工藝研究落后，大多數(shù)哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)藥品生產(chǎn)成本遠(yuǎn)高于國外。而哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)的單抗藥物等單位蛋白的零售價(jià)格卻只有使用大腸桿菌表達(dá)的藥品的幾十分之一。單克隆抗體藥物用量很大，在克級水平，如Rituxan，每個(gè)患者每年需要使用4.3克，零售價(jià)約為4750美元/克，Genentech與羅氏在2005年大約生產(chǎn)了660公斤Rituxan，銷售額為31.54億美元；而作為同樣使用哺乳動(dòng)物培養(yǎng)的細(xì)胞因子類藥物，如EPO，每個(gè)患者每年需要0.08克，安進(jìn)、強(qiáng)生、羅氏3家公司在2005年大約生產(chǎn)了約2.5公斤EPO，零售價(jià)約為4900000美元/克，銷售額達(dá)到123億美元。由此可見，由于單克隆抗體藥物生產(chǎn)量大，而單位蛋白零售價(jià)低，使得其生產(chǎn)工藝要求相當(dāng)高。特別是在國內(nèi)，目前大部分基因工程生產(chǎn)商年生產(chǎn)蛋白量不足1公斤，往往只有200克左右，這個(gè)水平相當(dāng)于國外發(fā)達(dá)國家的中試水平。國內(nèi)要達(dá)到幾十公斤甚至上百公斤的生產(chǎn)工藝水平難度可想而知。因此，高額的生產(chǎn)成本，低廉的銷售價(jià)格，使得用哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)的產(chǎn)品對于國內(nèi)大多數(shù)生物醫(yī)藥企業(yè)來說，根本不具備開發(fā)的實(shí)力。 未來展望 單克隆抗體藥物在未來10來年內(nèi)都將會(huì)是國外生物醫(yī)藥領(lǐng)域發(fā)展的主旋律，隨著目前已上市品種銷售額的不斷增長及新品種的上市，單克隆抗體藥物市場將會(huì)迅速攀升。隨著新廠家的不斷加入，Genentech和羅氏在這一領(lǐng)域的市場份額將會(huì)逐漸減少。 國內(nèi)單克隆抗體藥物雖然已經(jīng)邁出了第一步，但是正如上述，門檻依然很高，國內(nèi)目前是否能真正解決大規(guī)模哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)問題，是否能低成本生產(chǎn)單克隆抗體藥物，還需要時(shí)間證明。毫無疑問，單克隆抗體藥物市場是一個(gè)充滿誘惑力的金礦，但是作為國內(nèi)第一家大規(guī)模的單克隆抗體藥物生產(chǎn)商?hào)|莞宏遠(yuǎn)逸士還未能掘到金子，最近就已經(jīng)被大連亞維藥業(yè)以2000萬元收購。 單克隆抗體藥物的開發(fā)及生產(chǎn)還是富人的游戲。目前進(jìn)行單克隆抗體藥物開發(fā)的公司中，進(jìn)展較好的往往都有雄厚的財(cái)力支撐，國內(nèi)也有不少上市公司進(jìn)入了單克隆抗體藥物開發(fā)領(lǐng)域，如成都華神集團(tuán)、中信泰富、蘭生股份等。由中信泰富投資的中信國健無疑已經(jīng)成為了國內(nèi)單克隆抗體藥物研究開發(fā)的龍頭老大，其投入及在研產(chǎn)品線遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于其他公司。從發(fā)展的領(lǐng)域看，傳統(tǒng)的六大生物制品研究所主要專注于疫苗及血液制品領(lǐng)域，與他們相比，中信國健更像國外領(lǐng)先的生物技術(shù)公司，但其能否能成為中國的“Genentech”，我們拭目以待。 小檔案 單克隆抗體藥物具有特異的靶向性，具有副作用小、療效好的特點(diǎn)，主要用來治療腫瘤、哮喘、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、急性心梗、膿毒癥、多發(fā)性硬化癥及其他自身免疫性疾病以及器官移植排斥反應(yīng)的逆轉(zhuǎn)。 單克隆抗體藥物的技術(shù)開發(fā)經(jīng)歷了鼠源單克隆抗體、人-鼠嵌合抗體、人源化抗體、全人源抗體。這三種治療性的單克隆抗體都已經(jīng)在美國上市，鼠源性單克隆抗體由于副反應(yīng)大，代謝快，已經(jīng)逐漸退出市場。不過，由于這一特點(diǎn)，目前放射性元素標(biāo)記的單克隆抗體藥物主要使用鼠源性單克隆抗體。近年來開發(fā)的單克隆抗體主要是人源化的單克隆抗體，人源化及全人源單克隆抗體由于副反應(yīng)小，在體內(nèi)停留時(shí)間長，有利于治療。 1986年，由Ortho開發(fā)、用于治療器官移植出現(xiàn)的排斥反應(yīng)的世界上首個(gè)單克隆藥物——抗CD3單抗OKT3在美國上市； 1994年，第一個(gè)嵌合抗體ReoPro上市； 1997年， 由Genentech開發(fā)的Rituxan上市，成為了第一個(gè)重磅炸彈的單克隆藥物； 2002年，第一個(gè)全人源化單克隆抗體Humira上市。 2004年，在未來幾年內(nèi)最重要