上市推廣一波三折 氯氮平（ceozapine）系瑞士山德士公司（諾華公司的前身）于1961年研制成功的一種抗精神分裂癥藥物，屬于二苯并二氮卓衍生物類化合物。臨床試驗(yàn)表明，氯氮平具有很強(qiáng)的抗精神病作用。此外，它還有緩解疼痛、抑制腎上腺素與去甲腎上腺素導(dǎo)致的升壓等作用，且鏈體外系反應(yīng)極少?？捎糜谥委熂甭跃穹至寻Y、癲癇或智能發(fā)育不全所產(chǎn)生的興奮躁動(dòng)狀態(tài)。由于氯氮平具有以上優(yōu)點(diǎn)，故1971年在歐洲一上市就受到了醫(yī)生和病人的歡迎，當(dāng)年銷量即超過(guò)2億美元，此后便迅速進(jìn)入世界各國(guó)市場(chǎng)。但在隨后幾年中，歐洲各地紛紛傳出消息，說(shuō)使用氯氮平治療的精神病人每1000人即有10人患一種名為“粒細(xì)胞減少癥”的白血病，嚴(yán)重者可在服藥3個(gè)月后死亡。鑒于這一前所未料的新情況，1976年，山德士公司宣布將該藥撤出市場(chǎng)。 在此后的幾年里，西方醫(yī)學(xué)研究人員仍未停止對(duì)氯氮平藥理作用的深入研究。他們發(fā)現(xiàn)：在治療耐藥性精神分裂癥病人時(shí)沒(méi)有哪種藥物能超越氯氮平的效果。故在上個(gè)世紀(jì)80年代初，包括美國(guó)FDA、歐洲及其他國(guó)家的藥政主管部門，均已對(duì)氯氮平“開禁”，但前提是：必須對(duì)服藥者進(jìn)行每周一次的血液化驗(yàn)（檢查其白細(xì)胞數(shù)）。因其療效顯著和價(jià)格便宜，直至今日，氯氮平仍為世界各國(guó)醫(yī)院治療精神分裂癥的一線藥物。但自上個(gè)世紀(jì)90年代以來(lái)，隨著一系列副作用較小的新型精神分裂癥藥物（其中包括：利培酮、奧氮平、喹硫平、trazodone、ziprasidone）的陸續(xù)問(wèn)世，氯氮平在世界精神病藥物市場(chǎng)上的領(lǐng)先地位開始動(dòng)搖，具體反映在銷量的急速下滑上。 　　三大特點(diǎn)使其成為低收入病人首選 綜合國(guó)內(nèi)外學(xué)者的觀點(diǎn)，氯氮平具有以下三大特點(diǎn)： 一、它能很好地改善精神分裂癥患者的生活質(zhì)量與認(rèn)知功能。西方醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)為，經(jīng)氯氮平治療后至少有60%的精神病人能治愈（即恢復(fù)工作能力與社交能力）。 二、氯氮平價(jià)格低廉，較好地滿足了廣大低收入階層病人長(zhǎng)期服藥的需求，藥費(fèi)支出較小。 三、此藥對(duì)其他藥物無(wú)效的“藥物耐受性精神分裂癥”患者亦有良好療效。 有必要說(shuō)明的一點(diǎn)是，表1中氯氮平的銷售額僅指瑞士諾華公司一家的銷售額。由于此藥早已失去專利保護(hù)，全球有上百家公司在生產(chǎn)氯氮平原料藥和制劑，所以全球?qū)嶋H氯氮平年銷售額應(yīng)該在5億美元左右。雖然氯氮平在美國(guó)和歐洲精神病用藥市場(chǎng)上目前僅占4%的份額，但在廣大的第三世界國(guó)家，氯氮平仍為醫(yī)院的“當(dāng)家品種”。其原因很簡(jiǎn)單：氯氮平的價(jià)格僅為利培酮、奧氮平的1/4~1/5，故而成為眾多低收入病人的首選藥物。 隨著世界各國(guó)工業(yè)化進(jìn)程的加速、社會(huì)競(jìng)爭(zhēng)日趨激烈、職場(chǎng)壓力加大等因素，全球精神病發(fā)病率也在快速上升，我國(guó)自然也不例外。據(jù)我國(guó)衛(wèi)生部的統(tǒng)計(jì)資料，1978年，全國(guó)精神病發(fā)病率僅為7.5%，而2004年已急劇上升到12%，大城市居民的精神病發(fā)病率還要高一些。故精神病用藥已上升為我國(guó)市場(chǎng)上一大類品種。如2005年國(guó)內(nèi)各大醫(yī)院精神病藥物銷售排行榜上，氯氮平被排在奧氮平、利培酮、恩瑞康（喹硫平）之后，居第4位。但在廣大鄉(xiāng)村醫(yī)院和個(gè)體診所，氯氮平仍為首選精神病治療藥，這與其價(jià)格低廉、療效確切有關(guān)。可以預(yù)測(cè)，在我國(guó)這樣一個(gè)人口眾多、多數(shù)人并不富裕的國(guó)家，氯氮平在近期內(nèi)仍將是治療精神病的主要品種，其他新藥難以取代它的位置。 　　國(guó)內(nèi)生產(chǎn)集中度較高 由于氯氮平的市場(chǎng)前景看好，國(guó)外一些醫(yī)藥研發(fā)機(jī)構(gòu)均在積極開發(fā)氯氮平的新劑型。據(jù)國(guó)外媒體報(bào)道，美國(guó)一家公司去年推出了一種氯氮平口腔速崩片（商品名Fazoclo），取一片F(xiàn)azoclo置于舌尖上，可在30秒鐘內(nèi)自動(dòng)崩解成無(wú)數(shù)顆藥物微粒（直徑僅十幾微米），通過(guò)口腔粘膜吸收直接進(jìn)入血液循環(huán)，從而避免了對(duì)肝臟的“首過(guò)效應(yīng)”。國(guó)外有人預(yù)測(cè)，氯氮平新制劑Fazoclo今后幾年的銷售額可達(dá)1億~2億美元/年。除口崩片外，氯氮平長(zhǎng)效控釋片、透皮貼膜劑和納米顆粒劑等新型制劑也已處在臨床試驗(yàn)階段。這些新制劑一旦上市，必將大大推動(dòng)國(guó)際市場(chǎng)上氯氮平原料藥的需求增長(zhǎng)。這對(duì)我國(guó)氯氮平生產(chǎn)企業(yè)來(lái)說(shuō)也是一大利好消息。 我國(guó)從20世紀(jì)80年代開始試產(chǎn)氯氮平，經(jīng)20多年的長(zhǎng)足發(fā)展，現(xiàn)已成為世界主要氯氮平原料藥生產(chǎn)國(guó)與出口國(guó)。目前，國(guó)內(nèi)氯氮平產(chǎn)量較大的企業(yè)有廣東惠州東江藥業(yè)等6家（參見表2），這6家企業(yè)的氯氮平產(chǎn)量合計(jì)約占國(guó)內(nèi)氯氮平總產(chǎn)量的80%以上，其他十幾家小企業(yè)的氯氮平產(chǎn)量合計(jì)僅占國(guó)內(nèi)總產(chǎn)量的2成左右。過(guò)去幾年來(lái)，國(guó)內(nèi)氯氮平產(chǎn)量呈持續(xù)上升之勢(shì)。如1999年，全國(guó)氯氮平總產(chǎn)量?jī)H有22.77噸，2003年已增至35噸，2005年，國(guó)內(nèi)氯氮平總產(chǎn)量估計(jì)有50~60噸。增長(zhǎng)的主要原因是該產(chǎn)品出口量增加。由于國(guó)內(nèi)外的醫(yī)生均已認(rèn)識(shí)到，在形形色色的精神病藥物中，氯氮平的性價(jià)比最高，且可以用于治療其他藥物無(wú)效的精神病人，氯氮平這一老藥的作用再度引起了醫(yī)學(xué)界的重視。 　　新適應(yīng)癥和新給藥途徑將重振老藥雄風(fēng) 近幾年來(lái)，國(guó)外醫(yī)藥研究人員又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了氯氮平另外一些令人感興趣的新用途，其中包括：氯氮平可用于防止精神病人的自殺行為或傾向；小劑量氯氮平可用于治療帕金森氏癥病人因長(zhǎng)期服用多巴胺制劑后引起的“遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙”；不少歐洲醫(yī)生曾試用小劑量（25~50mg）氯氮平為病人戒酒，據(jù)說(shuō)效果還不錯(cuò)。但除前面兩項(xiàng)已被一些國(guó)家的衛(wèi)生主管部門批準(zhǔn)用于臨床外，后面一項(xiàng)用途尚未得到正式批準(zhǔn)（但事實(shí)上已有醫(yī)生在用）。從藥理角度分析，小劑量氯氮平對(duì)人體是安全的，因?yàn)閺那霸袌?bào)道說(shuō)，一些精神疾病中心曾給病人服用過(guò)最多為300mg/日的氯氮平制劑，亦未見任何副作用。因此，為滿足市場(chǎng)上對(duì)小劑量氯氮平的需求，一些西方制藥廠除生產(chǎn)原有的50mg、700mg兩種規(guī)格的氯氮平片劑外，最近又開發(fā)出12.5mg和25mg片劑。 至于本文開頭提到的“氯氮平可致粒細(xì)胞減少癥（白血?。钡母弊饔脝?wèn)題，國(guó)外也已找到解決方案。美國(guó)權(quán)威的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》2005年報(bào)道：雖然確有1%~2%的精神病人在服用氯氮平后會(huì)誘發(fā)粒細(xì)胞減少癥，但只要事先做一個(gè)基因測(cè)試，即可確定病人的免疫系統(tǒng)是否對(duì)該藥敏感，凡敏感者可改服其他藥物，而絕大多數(shù)（98%~99%）精神病人可放心使用氯氮平，從而免去頻繁做血液檢查之苦。在美國(guó)，做一次基因測(cè)試僅需幾十美元，病人均能承受。美國(guó)醫(yī)生發(fā)明的“基因測(cè)試法”剔除了對(duì)氯氮平過(guò)度敏感者，這一新方法為日后氯氮平的大規(guī)模推廣使用鋪平了道路。 綜上所述，隨著氯氮平給藥途徑的不斷改進(jìn)，氯氮平這個(gè)療效確切、價(jià)格低廉的精神病老藥有望重振雄風(fēng)，重新奪回其在上個(gè)世紀(jì)90年代失去的市場(chǎng)份額，前景十分光明。（來(lái)源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)）