2004年，美國食品和藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)了利福昔明（rifaximin，Xifaxan）的上市申請，被用于治療12歲以上患者非侵入性大腸桿菌導(dǎo)致的旅行者腹瀉（簡稱TD）。然而，令行家意想不到的是，利福昔明的主要用途卻不在于此，標(biāo)簽外使用才是該產(chǎn)品銷售額突飛猛進(jìn)的重要原因。 鑒于此，Datamonitor重新對利福昔明進(jìn)行銷售評估：2008年，利福昔明的銷售金額有望將達(dá)到1.06億美元，遠(yuǎn)高于美國華爾街對其同期銷售額7600萬美元的估計(jì)?？梢哉f，利福昔明未來的市場發(fā)展將是一片坦途。而在國內(nèi)，利福昔明的市場潛力也有待深挖。 全球開發(fā)現(xiàn)狀 利福昔明是一種氨基糖苷類腸道抗生素，為半合成利福霉素衍生物，該品最初由意大利阿爾法韋士曼公司（Alfa Wassermann）研制開發(fā)。作為一個口服的老牌抗生素，其在胃腸道中的作用非常典型。與其他全身吸收的抗感染藥物不同，利福昔明在胃腸道內(nèi)的吸收率很低，從而減少了全身抗生素耐藥性的產(chǎn)生以及藥物之間相互作用等其他全身性反應(yīng)。因此，利福昔明可用于治療一些特異性腸道疾病，屬于非全身性消化道選擇性抗生素。 作為原研藥廠家，阿爾法韋士曼公司和Merckle公司針對該品達(dá)成了一個戰(zhàn)略性的聯(lián)盟，后者獲得了該品在日本、美國和除意大利、西班牙之外的許多歐洲國家的許可權(quán)，可直接在奧地利、德國和瑞士進(jìn)行該品的銷售推廣。隨后，Vianex公司獲得了該品在希臘的許可權(quán)，而Zambon公司和EuroLabor公司也通過受讓分別獲得了該品在西班牙和葡萄牙的部分許可權(quán)。此外，葛蘭素史克公司和先靈葆雅公司共同擁有該品在墨西哥的許可權(quán)，Altana公司和Gruenenthal公司也獲得了該品在阿根廷的許可權(quán)。與此同時，Altana公司還一度與Salix公司共同享有該品在美國的許可權(quán)，但如今，該協(xié)議已經(jīng)在早些時候終止。 1987年，該品首次在意大利上市，商品名為Normix，主要用于治療由腸道微生物群引起的腸道感染和腹瀉，以及預(yù)防胃腸道外科手術(shù)前后的感染。隨后，Gruenenthal公司于1987年以商品名“Rifacol”將其推入市場。1998年，葛蘭素史克和先靈葆雅在墨西哥也分別上市了該品，商品名分別為“RedActive”和“Flonorm”。該品在西班牙上市的時間為2003年，商品名為“Zaxine”。2004年，美國FDA批準(zhǔn)了Salix公司以“Lumenax”為商品名的利福昔明上市，用于治療旅行者腹瀉?，F(xiàn)階段，該品在哥倫比亞和委內(nèi)瑞拉的申請也已處于注冊階段。 2002年12月23日，阿爾法韋士曼公司0.2g/片（12片/盒）的利福昔明片在我國獲準(zhǔn)進(jìn)口。此后，利福昔明原料藥及其他制劑亦陸續(xù)進(jìn)入了國內(nèi)市場。2003年7月11日，阿爾法韋士曼公司在中國提出了部分制劑的行政保護(hù)。 收入主體來自標(biāo)簽外用藥 雖然利福昔明被批準(zhǔn)主要用于旅行者腹瀉等腸道感染的治療，但它的銷售收入主體部分卻來自于標(biāo)簽外用藥。根據(jù)國外最近一項(xiàng)針對臨床醫(yī)師的調(diào)查研究表明：利福昔明的處方中有31%主要用于腸易激綜合征（IBS）的治療，另外，有43%主要用于肝性腦?。ê喎QHE）、難辨梭菌相關(guān)性腹瀉（簡稱CDAD）和克羅恩?。–rohn's disease，簡稱CD）的治療。除上述外，該調(diào)查也同時顯示，目前，由于非專利藥的侵入和被廣泛應(yīng)用，使得利福昔明用于旅行者腹瀉適應(yīng)癥的銷售額極其有限。照這樣下去，利福昔明銷售額的持續(xù)增長只能依靠在其他胃腸道疾病領(lǐng)域的標(biāo)簽外使用來拉動。 然而，我們不可忽略的是，由于標(biāo)簽外使用是其銷售額的主要增長點(diǎn)，因此，缺少醫(yī)療保險(xiǎn)和補(bǔ)償系統(tǒng)的支持就成了臨床醫(yī)師在選擇使用利福昔明時的最大障礙，直接影響著該品銷售業(yè)績的進(jìn)一步提升。據(jù)被調(diào)查的臨床醫(yī)師估計(jì)，約有46%的患者在拿到標(biāo)簽外使用利福昔明的處方后由于經(jīng)濟(jì)原因而拒絕購買此藥。因此，雖然可用于多種胃腸道疾病的治療，但在其他適應(yīng)癥尚未批準(zhǔn)的情況下，要想在臨床治療中真正將其全部作用得以發(fā)揮，利福昔明仍有相當(dāng)長的一段路要走。同時，這也從一個側(cè)面反映了該品是一個頗具開發(fā)潛力和市場前景的藥物。 遠(yuǎn)景一片坦途 據(jù)預(yù)測，利福昔明用于治療肝性腦病和難辨梭菌相關(guān)性腹瀉的適應(yīng)癥有望于2009年中期得到FDA的批準(zhǔn)，在此推動下，其處方量和銷售額也將得到一個質(zhì)的飛躍?，F(xiàn)階段，與當(dāng)前批準(zhǔn)的適應(yīng)癥所產(chǎn)生的銷售額相比，標(biāo)簽外使用利福昔明治療肝性腦病的銷售額最高可達(dá)120%左右。而該品治療肝性腦病的適應(yīng)癥已獲得FDA的罕用藥物地位，這也必將有力推動其上市進(jìn)程。有臨床醫(yī)師估計(jì)，一旦利福昔明用于治療肝性腦病的適應(yīng)癥得到批準(zhǔn)，其新適應(yīng)癥所產(chǎn)生的銷售業(yè)績相對于當(dāng)前適應(yīng)癥將激增350%以上。同樣地，相對于當(dāng)前批準(zhǔn)的適應(yīng)癥，現(xiàn)階段利福昔明標(biāo)簽外治療難辨梭菌相關(guān)性腹瀉的銷售額要高80%，而一旦FDA批準(zhǔn)了該適應(yīng)癥，則其增長率將飚升至412%。 此外，有分析認(rèn)為，利福昔明用于腸易激綜合征和克羅恩病的適應(yīng)癥如果得到批準(zhǔn)的話，則其處方量將增加500%以上，即使在預(yù)計(jì)的時間內(nèi)這兩個適應(yīng)癥不能得以批準(zhǔn)，該產(chǎn)品在這兩個領(lǐng)域的銷售表現(xiàn)仍會不負(fù)眾望地高出市場預(yù)期。由此可見，利福昔明的未來可謂是一片坦途了，這從一些權(quán)威的商業(yè)公司對該品的估計(jì)中也不難看出。據(jù)華爾街預(yù)測，2006年利福昔明的銷售額為4700萬元，2007年和2008年將連續(xù)走高至6800萬美元和7600萬美元。然而，考慮到該產(chǎn)品標(biāo)簽外應(yīng)用的廣泛性和未來使用趨勢，Datamonitor預(yù)計(jì)該品2007年的銷售額將相對于2006年的4900萬美元增長到8200萬美元，到2008年則更將飆升至1.06億美元。 國內(nèi)市場有潛力可挖 在國內(nèi)，近年來，隨著抗生素市場競爭加劇、價格不斷下調(diào)，同時，政府有關(guān)部門加強(qiáng)了對抗生素合理應(yīng)用的監(jiān)督，對抗生素的銷售和利潤產(chǎn)生了一定的影響。盡管如此，抗生素市場仍充滿著誘惑，企業(yè)對于開發(fā)新型抗生素和頗具市場前景藥物的熱情并沒有太大降低，且部分抗生素企業(yè)在降價后亦在努力尋找新的利潤增長點(diǎn)。在這種局面下，利福昔明由于具有在胃腸道內(nèi)不被吸收這一特性，不良反應(yīng)相對較少。再加上幾個擁有較多患者群的標(biāo)簽外用藥適應(yīng)癥的襯托，其市場開發(fā)前景極為誘人。 從開發(fā)的角度來講，利福昔明的干混懸劑和片劑在國內(nèi)具有行政保護(hù)地位，可得到7年零6個月的保護(hù)期；此外，其原料與片劑屬于2002年9月22日前SFDA臨床研究公告品種，2004年1月批生產(chǎn)同時進(jìn)入過渡期，按原新藥保護(hù)期的辦法處理，保護(hù)期至2008年1月8日。但該品的其他劑型不存在臨床公告和行政保護(hù)等問題，因此，除個別劑型需要避過監(jiān)測期外，均可按正常程序?qū)徟陥?bào)。截至2007年1月底，國內(nèi)已換證的利福昔明生產(chǎn)廠家共有38家，其中，原料藥為15家，片劑為14家，膠囊劑為5家，軟膠囊劑和干混懸劑分別為2家。 從對全國16大城市醫(yī)院用藥情況的統(tǒng)計(jì)來看，利福昔明是2005年進(jìn)入該統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)庫的，主要為膠囊劑和片劑，2006年的用藥劑型中又多添了一種顆粒劑。從用藥金額衡量，由于進(jìn)入國內(nèi)市場比較晚，該品種目前在國內(nèi)醫(yī)院的銷售額并不高。但以增長率來分析，僅2006年前3季度，利福昔明的用藥金額就比2005年全年增加了43%，今后也大有一路走高的趨勢。再加上標(biāo)簽外應(yīng)用適應(yīng)癥逐漸在臨床醫(yī)師中被普及和接受，以及未來幾年，利福昔明的其他適應(yīng)癥也有可能陸續(xù)得到批準(zhǔn)，因此，利福昔明是一個頗有潛力的品種，其市場潛力亦值挖掘，國內(nèi)廠家若能把握機(jī)會作出有利于己的判斷，將有可能贏得相應(yīng)的利潤。（上海醫(yī)藥工業(yè)研究院信息中心 郭文）