制藥業(yè)中發(fā)展最快、活力最強和技術(shù)含量最高的領(lǐng)域，當(dāng)屬生物制藥。從1982年第一個新生物技術(shù)藥物基因重組人胰島素上市至今，生物制藥只有20余年歷史，但其卻給世人帶來了兩個驚奇：一是促進醫(yī)療水平的突飛猛進；二是使“生物經(jīng)濟”在國民經(jīng)濟中占據(jù)了舉足輕重的地位。 經(jīng)過20年的發(fā)展變化，目前國際生物制藥領(lǐng)域產(chǎn)品研發(fā)走向越來越清晰。據(jù)專業(yè)人士分析，在未來幾年內(nèi)，用哺乳動物細(xì)胞表達的產(chǎn)品將占統(tǒng)治地位；治療性抗體將會是生物制藥領(lǐng)域的第二次創(chuàng)新高潮；越來越多的分子量大、結(jié)構(gòu)復(fù)雜的功能蛋白會被開發(fā)成生物技術(shù)藥物；為了改善藥物性能，對已批準(zhǔn)上市的生物技術(shù)藥物的化學(xué)修飾尤其是聚乙二醇（PEG）化將受到越來越多的關(guān)注。另外，組織工程、細(xì)胞治療和基因治療產(chǎn)品將面臨嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。 ——編者按 趨勢一：哺乳動物細(xì)胞表達產(chǎn)品比重繼續(xù)擴大 據(jù)了解，美國在2000年1月~2004年12月批準(zhǔn)的所有創(chuàng)新生物技術(shù)藥物中，用酵母表達的有兩種，用大腸桿菌表達的有6種，且都是分子量為3500~6000道爾頓的低分子量多肽。與此形成鮮明對比的是，從2000年以后，哺乳動物細(xì)胞表達系統(tǒng)更受美國等國家的制藥公司的重視。目前，美國418種在研藥物中70%是由以中國倉鼠卵巢細(xì)胞（CHO）為主的哺乳動物細(xì)胞表達的。在FDA已批準(zhǔn)上市的生物技術(shù)藥物中，哺乳動物細(xì)胞表達的產(chǎn)品占70%以上。從銷售情況來看，2005年全球生物技術(shù)藥物約70%的銷售額（超過365億美元）是由CHO等哺乳動物細(xì)胞表達產(chǎn)品帶來的。預(yù)計到2007年，動物細(xì)胞表達的產(chǎn)品在整個生物制藥市場中的份額將達75%。 分析：目前，生物技術(shù)藥物已由過去以細(xì)胞因子等激動劑為主，轉(zhuǎn)變?yōu)橐赞卓箘橹?，如天然白介?1拮抗劑、起中和作用的單抗（如中和腫瘤壞死因子的英夫利昔單抗、a-1-蛋白水解酶抑制劑）等。這些分子量大、二硫鍵多、結(jié)構(gòu)復(fù)雜的抗體和酶，都是分子量在50~200千道爾頓的糖蛋白。由于這些蛋白經(jīng)翻譯后的修飾（如糖基化）對其活性影響很大，采用原核表達系統(tǒng)往往不能滿足蛋白表達的需要，而采用哺乳動物細(xì)胞表達既能保證重組蛋白質(zhì)二硫鍵的正確配對和蛋白質(zhì)折疊，又能保證蛋白質(zhì)的糖基化，即用哺乳動物細(xì)胞表達的重組蛋白與天然蛋白在結(jié)構(gòu)和功能上都高度一致。因此，目前哺乳動物細(xì)胞表達系統(tǒng)已成為生物制藥領(lǐng)域最普遍的表達系統(tǒng)。但是，我國已批準(zhǔn)上市的動物細(xì)胞表達產(chǎn)品只有促紅細(xì)胞生成素（EPO）、乙肝疫苗（CHO）和p53腺病毒等，且生產(chǎn)技術(shù)比較落后，這已成為制約我國生物制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的關(guān)鍵問題。 趨勢二：治療性抗體有“井噴”之勢 20世紀(jì)90年代中期，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了多種抗體類藥物，嵌合抗體有英夫利昔單抗（商品名Remicade，下同）、利妥昔單抗（Rituxan）、阿昔單抗（ReoPro）等，人源化抗體有曲妥珠單抗（Herceptin）、帕利珠單抗（Synagis）等。應(yīng)用噬菌體顯示技術(shù)和轉(zhuǎn)基因小鼠XenoMouse技術(shù)可以制備人源抗體。這些技術(shù)使治療性抗體的研究與開發(fā)又上了一個新臺階。截至2005年1月，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)了18種治療性抗體，兩種受體-Fc融合蛋白（抗體樣分子），6種體內(nèi)診斷用單克隆抗體，治療性抗體已成為品種最多的一類生物技術(shù)藥物。 抗體類藥物不僅在臨床治療上有出色表現(xiàn)，在市場方面也表現(xiàn)卓越。2000年后新批準(zhǔn)的治療性抗體的銷售額呈“井噴”之勢，如阿達木單抗（Humira）、奧馬珠單抗（Xolair）和依法珠單抗（Raptiva）、貝伐單抗（Avastin），年銷售額的增長率都在200%~3900%。預(yù)計到2008年，抗體類藥物將占生物技術(shù)藥物市場的1/3。 分析：鼠源抗體人源化技術(shù)包括嵌合抗體（60%~70%人源化）制備技術(shù)和人源化抗體（90%~95%人源化）制備技術(shù)。用這些技術(shù)制備的抗體克服了鼠源抗體的缺點，使得治療性抗體迅速發(fā)展成為目前最大的一類生物技術(shù)藥物。但是，我國抗體類藥物的研發(fā)卻舉步維艱，生產(chǎn)更是困難重重。我國學(xué)術(shù)界關(guān)于抗體片段表達采用大腸桿菌表達系統(tǒng)、鼠源抗體生產(chǎn)采用鼠-鼠雜交瘤等技術(shù)的主張，使我國治療性抗體的研發(fā)嚴(yán)重落后于發(fā)達國家。實際上，在美國還沒有一個抗體片段用于治療，而鼠源抗體的比例也在不斷下降。令人欣慰的是，我國和古巴分子免疫學(xué)中心合作成立的北京百泰生物藥業(yè)公司已建成我國第一條全自動大規(guī)模哺乳動物細(xì)胞培養(yǎng)生產(chǎn)線。該平臺采用國際領(lǐng)先的連續(xù)灌流培養(yǎng)生產(chǎn)技術(shù)，在我國首次實現(xiàn)了抗體大規(guī)模商業(yè)化生產(chǎn)，從而為我國抗體類藥物的研發(fā)帶來了一線曙光。 趨勢三：高分子量復(fù)雜蛋白藥物大有發(fā)展 隨著真核表達系統(tǒng)的日臻成熟，以及大規(guī)模動物細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)的進步，近年來高分子量的復(fù)雜蛋白藥物逐漸增多。這些藥物在治療血友病、戈謝病、法布萊氏病、黏多糖病、囊性纖維化、不孕癥、心肌梗死、膿毒癥和高尿酸癥等方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用。雖然其中一些疾病的病例很少，但這些能挽救生命并且沒有其他替代藥物的生物技術(shù)藥物有著極好的臨床和市場表現(xiàn)。例如，全球戈謝病病人只有5000~6000人，而用伊米苷酶（Cerezyme）治療的病例達到3800人，每1例病人1年的藥費需要1.7萬美元。2001年伊米苷酶銷售額達5.7億美元，2004年為8.4億美元，預(yù)計到2007年其銷售額可達9.48億美元。而2003年4月批準(zhǔn)上市的治療法布萊氏病的重組半乳糖苷酶（Fabrazyme）、凝血因子VIIa（NovoSeven）、凝血因子VIII（KogenateFS），以及促濾泡素Gonal-F等都將有更大的發(fā)展。因此，分量大、功能復(fù)雜的蛋白藥物將是研發(fā)的熱點。 分析：療效獨到是這些高分子量的復(fù)雜蛋白藥物獲得成功的關(guān)鍵。許多遺傳性疾病，如血友病、溶酶體貯積病、肺囊性纖維化等都是難于治愈、危及生命的疾病，其病因都是基因突變等導(dǎo)致體內(nèi)缺乏某種生理活動（代謝過程）所需要的酶。而這些酶都是分子量大、結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜的蛋白質(zhì)。在基因工程時代到來之前，有的酶只能通過從人體血液或組織中提取才能獲得，不僅來源有限，而且易傳播傳染性疾病（如治療血友病的凝血因子）。提高某些蛋白（酶）的濃度可以緩解或治愈某些疾病，如治療心梗的tPA或tPA突變體、治療膿毒癥的蛋白C或治療高尿酸癥的拉布立酶（Rasburicase）。這些高分子復(fù)雜蛋白藥物發(fā)揮了不可替代的治療作用，因而在市場上表現(xiàn)不俗，幾乎不存在同類競爭。然而，令人遺憾的是，這些產(chǎn)品絕大多數(shù)是哺乳動物細(xì)胞表達的產(chǎn)品，我國目前還缺乏開發(fā)能力。 趨勢四：PEG化使老產(chǎn)品前景更光明 從1992年到現(xiàn)在的13年間，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了幾個聚乙二醇（PEG）化的細(xì)胞因子產(chǎn)品和PEG化蛋白藥物，如上世紀(jì)90年代批準(zhǔn)的PEG-L-天冬酰胺酶和PEG化腺苷脫氨酶。而基因重組的干擾素-α和粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF），其PEG化的產(chǎn)品由于有更好的療效，都比原產(chǎn)品表現(xiàn)更好。由于PEG化干擾素-α的血漿濃度波動小，其抗病毒能力遠(yuǎn)好于未PEG化的干擾素，如治療丙肝的有效率從24%~28%提高至50%~68%。因此，兩種PEG化的干擾素-αPEGASYS和VIRAFERON PEG的銷售情況遠(yuǎn)好于原代產(chǎn)品，并有逐漸替代原代產(chǎn)品的趨勢。據(jù)估計，今后5年內(nèi)，僅PEG化干擾素制劑的世界銷售將達15~20億美元，而PEG化老藥的市場最終可達100億美元，其前景十分光明。 分析：據(jù)不完全統(tǒng)計，大約有40%的新藥難溶于水，口服給藥經(jīng)常存在生物利用度低、個體間差異大等問題。為了解決這些難題，藥劑工作者嘗試用各種方法來提高新藥的溶解度、溶解速率和生物利用度。對原產(chǎn)品的化學(xué)修飾尤其是PEG化以改善產(chǎn)品的性能是近年來生物技術(shù)藥物發(fā)展的新趨勢。PEG化可使蛋白質(zhì)-多肽類藥物載大量的水分子，從而其體積增大5~10倍，原來不溶于水的蛋白質(zhì)-多肽類經(jīng)PEG處理后不僅能提高溶解性，還可提高流動性，延長藥物作用，減少毒副作用。在未來幾年，對已上市的生物技術(shù)藥物的PEG化修飾將受到越來越多的關(guān)注。 趨勢五：組織工程產(chǎn)品發(fā)展不容樂觀 組織工程皮膚、組織工程軟骨和組織工程骨等在美國、德國、英國、法國、荷蘭、意大利等國家都有多種產(chǎn)品上市。目前FDA批準(zhǔn)了6種組織工程皮膚產(chǎn)品，如Apligraf、Dermagraft、OrCell等，以及一種組織工程軟骨Carticel，還有多種產(chǎn)品處于臨床試驗之中。但是，組織工程產(chǎn)品的市場還很小，全球組織工程皮膚的市場在兩千萬美元左右，而組織工程軟骨的市場不會高于4千萬美元。相反，那些不含活細(xì)胞的生物材料在皮膚潰瘍、軟骨修復(fù)和骨修復(fù)的臨床治療和市場中卻有較好表現(xiàn)。因此，即便是全球領(lǐng)先的、美國最早和最大的兩家組織工程皮膚生產(chǎn)商Organogenesis Inc和Advanced Tissue Sciences也已申請破產(chǎn)保護，而有些組織工程皮膚產(chǎn)品，如CellActiveSkin、Epidex、BioSeedS和MelanoSeed等因嚴(yán)重虧損而停產(chǎn)。 分析：由于存在許多科學(xué)和倫理問題，組織工程和細(xì)胞治療的概念炒作還非常多，實際上目前已上市的產(chǎn)品僅僅是組織工程皮膚和組織工程軟骨等技術(shù)相對簡單的產(chǎn)品，所謂的人造生物器官等復(fù)雜組織工程產(chǎn)品仍停留在概念上。另外，由于組織工程產(chǎn)品含有活細(xì)胞，相關(guān)產(chǎn)品在生產(chǎn)、運輸、保存、使用等環(huán)節(jié)上還存在許多問題，生產(chǎn)成本和使用成本也居高不下，相對于重組蛋白類生物技術(shù)藥物，組織工程產(chǎn)品的發(fā)展并不令人樂觀。