乳腺癌分子靶向治療是指針對乳腺癌發(fā)生、發(fā)展有關(guān)的癌基因及其相關(guān)表達產(chǎn)物進行治療。分子靶向藥物通過阻斷腫瘤細胞或相關(guān)細胞的信號轉(zhuǎn)導，來控制細胞基因表達的改變，從而抑制或殺死腫瘤細胞。近年來，乳腺癌的分子靶向治療取得了令人矚目的進展，是近年來乳腺癌治療研究最為活躍的領(lǐng)域，并有可能成為今后乳腺癌藥物研究的主要方向。了解這一領(lǐng)域的研究動態(tài)、合理使用分子靶向藥物，將有可能顯著提高乳腺癌的治療效果。 1.曲妥珠單抗用于HER2過度表達晚期乳腺癌的治療 曲妥株單抗作用機制 曲妥株單抗是一種人源化單克隆抗體，該抗體是第一個用于臨床的靶向治療藥物，主要用于治療表皮生長因子受體2（HER2）陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，其作用機制是與HER2受體結(jié)合后干擾后者的自身磷酸化及阻礙異源二聚體形成，抑制信號傳導系統(tǒng)激活，從而抑制腫瘤細胞增殖；在人體內(nèi)誘導針對腫瘤細胞的抗體介導細胞毒效應。曲妥株單抗單用有效率為11%～36%，該藥與鉑類、多西他賽、長春瑞濱有協(xié)同作用，與表柔比星、紫杉醇、環(huán)磷酰胺有相加作用，而與5-氟尿嘧啶有拮抗作用。 化療聯(lián)合曲妥珠單抗提高HER2陽性晚期乳腺癌治療療效 2001年，Slamon等于新英格蘭醫(yī)學雜志報道以H（曲妥珠單抗，先給予負荷量4 mg/kg，然后給予2 mg/kg，靜滴，1次/周）+AC（阿柔比星 60 mg/m2，環(huán)磷酰胺600 mg/m2）或T（多西他賽175 mg/m2，靜滴3小時）治療469例晚期乳腺癌。對未曾接受AC治療者隨機分為AC或AC+H治療，曾接受AC治療者，予T或T加H治療，每3周為1周期，共6周期。 結(jié)果表明，化療+H（235例）與單用化療（234例）組的有效率（50.0%對32%）、中位腫瘤進展時間（7.4個月對4.6個月）、中位緩解期（9.1個月對6.1個月）、中位治療失敗時間（6.6個月對4.5個月）、中位生存期（25個月對20個月）均存在顯著差異，提示與單用化療相比，化療加曲妥珠單抗能明顯提高療效。 臨床前研究表明，多西他賽（T）、卡鉑（C）和曲妥珠單抗（H）之間有協(xié)同作用。在2006年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，F(xiàn)orbes代表BCIRG（Breast cancer international research group）報告了一項國際多中心Ⅲ期臨床試驗（BCIRG 007）的結(jié)果。 該試驗在HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，比較了多西他賽+卡鉑+曲妥珠單抗（TCH）與多西他賽+曲妥珠單抗（TH）的療效。263例HER2 FISH檢查陽性的晚期乳腺癌患者分為兩組，分別給予TH （T 100 mg/m2）或TCH（T 75 mg/m2和C AUC=6）治療，兩組均給予H 2 mg/kg每周1次（負荷劑量為4 mg/kg），每3周為1周期。共治療8周期，以后H 6 mg/kg每3周一次，直到腫瘤進展。 204例患者出現(xiàn)腫瘤進展時，進行了療效分析。TH組和TCH組在中位腫瘤進展時間 （11.1個月對10.4個月）、總緩解率（兩組均是73%），緩解時間（10.7個月比9.4個月）和臨床受益（兩組均是67%）均無統(tǒng)計學差異。 BCIRG 007研究表明，曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽是治療HER2陽性晚期乳腺癌的有效方案，加用卡鉑治療并不能使患者從中受益。 HERA試驗是乳腺癌國際組（Breast International Group，BIG）的一項國際多中心Ⅲ期隨機臨床試驗。該試驗對HER2陽性的早期乳腺癌患者，在完成局部治療和最低4個周期化療后，隨機分為3組：第一組接受曲妥珠單抗治療2年（1694例），第二組接受曲妥珠單抗治療1年（1694例），第3組為觀察組（1693例）。研究者在2005年初報道了1年治療組和觀察組的結(jié)果。中位隨訪1年，共有347個事件數(shù)，其中，治療組有127個，觀察組有220個，風險比為0.54（P<0.001）。兩組無瘤生存期的絕對差異為8.4個百分點，但總生存尚無顯著差異。治療組婦女有0.5%出現(xiàn)嚴重的心臟毒性。 近期結(jié)果顯示，與對照組相比，曲妥珠單抗1年組校正后3年無病生存率危險比（HR）為0.63（80.6%對74.0%，P<0.0001），總生存率的HR為0.63（92.4%對89.2%，P=0.0051）。然而，對于使用2年曲妥珠單抗治療組是否具有更好的療效，還有待今后的隨訪觀察。 2.Lapatinib用于HER2過度表達晚期乳腺癌的治療 Lapatinib作用機制 對于過度表達HER2的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌，標準治療是采用含有曲妥珠單抗的方案。然而，表皮生長因子受體（EGFR）的過度表達也與患者的不良預后相關(guān)。在過度表達HER2的細胞，同時抑制EGFR和HER2，有相加作用。Lapatinib是一種口服的小分子表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑，可以同時作用于EGFR與HER2，在體外試驗中對HER2過表達乳腺癌細胞系的生長抑制作用明顯。在HER2過表達的進展期乳腺癌的Ⅰ期臨床試驗中，lapatinib也具有較高的有效率，且與曲妥珠單抗無交叉耐藥。因為其結(jié)構(gòu)為小分子，與曲妥珠單抗不同，能夠透過血腦屏障，對于乳腺癌腦轉(zhuǎn)移有一定的治療作用。 Lapatinib用于晚期乳腺癌的研究 Spector等報告了lapatinib單藥（1500 mg/d）在難治性炎性乳腺癌（曾用過蒽環(huán)類藥物或復發(fā)）中的Ⅱ期臨床結(jié)果。將患者隨機分入A組（HER2過表達）和B組（EGFR表達，HER2不表達）。A組使用lapatinib的部分緩解率達62%，B組僅為8.3%。毒性反應主要表現(xiàn)為Ⅰ/Ⅱ度皮膚和胃腸道反應。這表明lapatinib療效與HER2過表達有密切關(guān)系。 Lapatinib在治療伴有腦轉(zhuǎn)移的HER2陽性乳腺癌Ⅱ期臨床試驗中，39例患者既往均使用過曲妥珠單抗治療，其中38例患者在全腦放射治療后腫瘤進展，每天2次口服lapatinib 750 mg。2例患者達到部分緩解，5例患者穩(wěn)定，其他20例患者中獲得至少一個部位緩解者達30%。 一項國際多中心Ⅲ期臨床試驗顯示，lapatinib聯(lián)合卡培他濱治療可提高晚期乳腺癌患者的療效。該研究納入321例HER2過表達的晚期乳腺癌患者，隨機分為lapatinib聯(lián)合卡培他濱組和卡培他濱單藥組，兩組中位腫瘤進展時間分別為36.9周和19.7周，聯(lián)合組腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生明顯減少，兩組不良反應發(fā)生率相似。研究者認為，lapatinib治療乳腺癌有潛在的臨床價值。 以上結(jié)果表明，lapatinib是對HER2陽性乳腺癌治療有效的靶向治療藥物。它與曲妥珠單抗無交叉耐藥，且能通過血腦屏障，是對曲妥珠單抗耐藥及腦轉(zhuǎn)移患者的又一新選擇。 3.貝伐單抗用于晚期乳腺癌的治療 血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展及預后方面起重要作用。多數(shù)研究顯示，VEGF與早期乳腺癌中部分患者的不良預后有關(guān)。 貝伐單抗是針對血管內(nèi)皮生長因子A（VEGF-A）亞型的重組人源化單克隆抗體。Ⅱ期臨床試驗表明，貝伐單抗單藥治療乳腺癌的臨床受益率為17%。最近發(fā)表的一組Ⅲ期臨床試驗觀察了貝伐單抗對紫杉類耐藥性晚期乳腺癌的療效。462例曾接受大量治療的晚期患者被隨機分為兩組，一組患者接受單藥卡培他濱治療（25 mg/m2·d，連用14天，停7天為1周期），另一組患者接受卡培他濱與貝伐單抗（15 mg/kg·w）聯(lián)合治療。結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組總有效率（30.2%）顯著高于單藥組（19.1%），但兩組患者無進展生存期無顯著差異。 Miller等在2005年ASCO會議上報告了ECOG 2100結(jié)果，這項Ⅲ期多中心隨機試驗將715例局部晚期或復發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌一線治療患者隨機分為兩組，一組單藥紫杉醇90 mg/㎡·d，第1、8、15天應用；另一組在此基礎(chǔ)上加貝伐單抗10 mg/kg·d，第1、15應用，28天為1周期。結(jié)果顯示，聯(lián)合貝伐單抗組和單藥組無進展生存期分別為10.9個月與6.1個月（P<0.001），全組患者的有效率分別為28.2%與14.2%（P<0.0001）。其中，可測量病變患者的有效率分別為34.3%與16.4%（P<0.0001）。以上結(jié)果表明，對晚期乳腺癌。貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇的療效顯著優(yōu)于單用紫杉醇。 4.乳腺癌分子靶向治療的其他途徑 EGFR酪氨酸激酶抑制劑 吉非替尼是強有力的EGFR酪氨酸激酶抑制劑。臨床前研究顯示，對內(nèi)分泌治療耐藥的乳腺癌細胞系EGFR表達水平上升。吉非替尼可抑制對內(nèi)分泌治療抗拒的MCF-7細胞系生長。 在一項Ⅱ期臨床研究中，22例經(jīng)過化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌[16例雌激素受體（ER）陰性，6例ER陽性但對他莫昔芬耐藥]服用吉非替尼500 mg/d，用藥4周后，2例（9%）部分緩解，10例（45%）疾病穩(wěn)定，5例（23%）疾病進展。 另一項吉非替尼聯(lián)合多西他賽一線治療41例晚期乳腺癌的Ⅱ期臨床試驗中，有效率達54%。22例有效患者在6周期治療后繼續(xù)給予吉非替尼治療，又有2例由部分緩解轉(zhuǎn)為完全緩解。另外，Robertson等報道，吉非替尼對ER陰性及他莫昔芬獲得性耐藥的ER陽性乳腺癌有效。另一項研究采用吉非替尼治療63例經(jīng)多程化療和內(nèi)分泌治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，9例（14.3%）獲得療效；在12例骨轉(zhuǎn)移引起骨痛者中，5例骨痛明顯減輕。 EGFR單克隆抗體 西妥昔單抗是一種抗 EGFR 單克隆抗體，與伊利替康聯(lián)用，主要用于治療 EGFR 陽性而含伊利替康方案治療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，單藥用于不能耐受伊利替康的 EGFR 陽性晚期結(jié)直腸癌的治療。 近來有不少研究機構(gòu)也開始嘗試用西妥昔單抗治療乳腺癌。其中之一是將其他抗腫瘤藥物做成脂質(zhì)體，再將脂質(zhì)體與西妥昔單抗聯(lián)合，利用西妥昔單抗可以與 EGFR 特異性結(jié)合，將抗腫瘤藥物直接、特異性地輸送到 EGFR 高表達或突變的 EGFRvⅢ腫瘤細胞中，經(jīng)體內(nèi)實驗證實，抗腫瘤藥物的半衰期延長，瘤體中的藥物濃度上升。這些結(jié)果顯示了西妥昔單抗將來可用于EGFR高表達的乳腺癌的治療中。 另一種HER2受體拮抗劑 Pertuzumab是一種重組的單克隆抗體，與 HER2 受體胞外結(jié)構(gòu)域Ⅱ區(qū)結(jié)合，抑制二聚體的形成，抑制受體介導的信號轉(zhuǎn)導通路。這可能部分解釋 Pertuzumab 抑制 HER2 低表達腫瘤生長的原因，而曲妥株單抗與 HER2 受體的細胞外Ⅳ區(qū)結(jié)合，二聚體的形成不涉及Ⅳ區(qū)，因此曲妥株單抗只對 HER2 過表達的乳腺癌患者有效。目前正在進行 Pertuzumab 治療 HER2 低表達晚期乳腺癌的Ⅱ期臨床試驗。 其 他 蛋白激酶C（PKC）是一類Ca2+、磷脂依賴性的蛋白激酶，在跨膜信號傳遞過程中起重要作用。PKC-α是PKC家族的一員，與腫瘤的侵襲性有關(guān)，并可調(diào)節(jié)細胞對細胞毒性藥物的敏感性。